结直肠癌精准治疗学习结肠癌治疗前必检的四
结直肠癌的精准治疗在近几年小有突破，今天借近期更新的肠癌最新指南进行学习。希望精准治疗为更多患者带来更加高效低毒的治疗方案。
1.KRAS/NRAS
RAS基因在结直肠癌中的发生率可达30%-35%，包含KRAS、NRAS和HRAS三种亚型，以前两种为主。虽然是如此高频的驱动基因，但令人惋惜的是，到目前为止，在靶点成药上我们依然没有找到有效的KRAS靶向治疗药物。但是我们还是要坚决地给结直肠癌患者进行KRAS和NRAS基因的检测，为什么呢？主要它主导了晚期肠癌患者的治疗方案选择。
对于具有RAS突变的患者，我们在做化疗时，是不允许联合西妥昔单抗或帕尼妥珠单抗这类EGFR单抗药物的。而应改用贝伐单抗这类药物联用。反过来说，只有对于KRAS/NRAS甚至是BRAF均为野生型（WT）的患者治疗方案才会有爱必妥（西妥昔单抗）的出现。（左右半结肠的方案选择也有倾向性，右半肠癌贝伐获益度更高）。因此对于临床上不检测就选用方案的治疗方法是错误的。
其次，在下列叙述中HER2靶标的使用时，也提示KRAS突变患者使用HER2靶药及单抗疗效不佳，因此，KRAS突变是很多方案使用的禁忌。
当然，我们并不希望一个这么高频的基因只是一个预测指标，我们更期待它能成为治疗靶标。近2年在肺癌KRASG12C上有重要突破的AMG和MRTX，也做了KRASG12C突变结直肠癌的研究，但结果差强人意。有效率不够高，AMG在ESMO中报道了7.1%的有效率和76.2%的疾病控制率。MRTX在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究中，报道了17%的有效率及94%的疾病控制率。只能寄希望于近几年的KRAS新药研发大潮中出现黑马了。
2.BRAF基因
BRAF基因在结直肠癌的发生率为8%-12%，最常见的突变位点为BRAFVE。该基因也是结直肠癌患者必检基因之一。有两大指导作用：
①与KRAS突变一致，BRAF突变患者不建议使用西妥昔单抗
②对于BRAFVE突变的患者，在一线化疗进展后或不能承受化疗的患者，可以选用靶向治疗，推荐的靶向治疗方案是康奈菲尼+西妥昔单抗或帕尼妥珠单抗
该方案是在年4月基于BEACON研究正式获得FDA获批用于BRAFVE突变的晚期结直肠癌治疗。其中康奈菲尼是BRAF抑制剂，西妥昔单抗是EGFR单抗，共同阻滞EGFR-KRAS-BRAF的通路。在BEACON研究中，与传统的西妥昔单抗联合伊立替康或FOLFIRI相比，客观缓解率（ORR）为20%VS2%；完全缓解（CR）为5%VS0%；部分缓解（PR）为15%VS2%；中位无进展生存期（PFS）为4.2个月VS1.5个月；中位总生存期（OS）为8.4个月VS5.4个月。实现了三大指标的全优，成为了BRAFVE患者二线治疗的新标准方案。
3.HER2
HER2高表达/HER2阳性是乳癌和胃癌常用的用药靶标，但近几年随着HER2新药的出现、疗效的提升，也进入到结直肠靶标用药范畴。在指南中，对于KRAS/NRAS/BRAF无突变的患者，可以免疫组化/FISH检测一下HER2的表达的情况，如果属于HER2阳性范畴的患者，在一线化疗进展或不适合化疗的肠癌患者，可以采用HER2的靶向药物治疗，推荐方案有曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、DS-。看一下研究中试验结果。
（1）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗
在MyPathway研究终，双妥方案治疗经治进展的HER2阳性晚期结直肠癌患者，整体有效率为32%，中位PFS为2.9个月，中位OS为1.5月。在KRAS野生型患者中，疗效更优，ORR为40%，PFS为5.3月，OS为14.0个月。
（2）曲妥珠单抗+拉帕替尼
在HERACLES研究中，曲妥珠单抗配合口服的拉帕替尼治疗既往多线治疗的KRAS野生型、HER2阳性的晚期肠癌，有效率为30%，疾病控制率为59%。
（3）DS-
在DESTINY-CRC01研究中，采用DS-治疗经治的晚期结直肠癌患者，确认的ORR在队列A（HER2阳性）为45.3%，包括1例完全缓解，23例部分缓解。既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%。疾病控制率为83.0%；中位PFS为6.9个月；中位OS未达到。
4.MSI-H/dMMR
基于MSI-H/dMMR，免疫治疗在结直肠癌患者中也获得了自己的适用人群。在指南中，建议所有的晚期结肠癌患者在治疗初期及治疗过程中，都可以通过基因检测或免疫组化进行MSI-H/dMMR检测，对于阳性患者，可以使用O±Y或K药。
最高的有效率，O+Y双免方案可以高达54%，丝毫不逊于标准化疗方案。
除了上述四大靶标后，还有NTRK、NRG1等低频靶点，也可以精准用药。不做赘述。
参考：
1.PertuzumabplustrastuzumabforHER2-amplifiedmetastaticcolorectalcancer（MyPathway）：anupdatedreportfromamulticentre,open-label,phase2a,multiplebasketstudy.
2.Dual-targetedtherapywithtrastuzumabandlapatinibintreatment-refractory,KRAScodon12/13wide-type,HER2-positivemetastaticcolorectalcancer(HERACLES).
3.DurableclinicalbenefitwithnivolumabplusipilimumabinDNAmismatchrepair-deficient/microsatelliteinstability-highmetastaticcolorectalcancer.
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