免疫检查点抑制剂抗肿瘤,一文教你用PE
众所周知，免疫检查点抑制剂（ICIs）作用机制与既往化疗、放疗、分子靶向治疗等作用机制不同，肿瘤对治疗反应模式多种多样，除了出现延迟应答、假性进展、超进展等现象，还可能出现免疫相关免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevents,irAEs），对临床治疗决策和疗效评价带来了困难与挑战。
虽然新的实体瘤疗效评价标准（RECIST），如免疫相关疗效评价标准(immune-relatedresponsecriteria,irRC)、免疫相关实体瘤的疗效评价标准(immuneresponseevaluationcriteriainsolidtumors,iRECIST)等应用于免疫治疗，但基于传统影像学的RECIST仍存在局限性。
18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（18-fluoro-2-deoxy-D-glucose,18F-FDG）是葡萄糖类似物，在体内与葡萄糖有相似生物学行为，是临床常见显像剂；
故18F-FDGPET/CT可以帮助鉴别由存活肿瘤细胞组成的肿瘤残存和炎症细胞、坏死组织和（或）纤维组织等组成的残余肿块，故其应用于评价肿瘤免疫治疗反应，判读免疫相关不良反应具有一定优势。
如何在免疫治疗中合理、规范应用PET/CT成为临床上需要解决的热点问题，本文就此进行总结。
1明确PET/CT检查规范
PET/CT适应证及禁忌证
PET/CT检查前准备及注意事项
图像采集注意事项
PET/CT在ICIs治疗应用中需要重点遵循的要点
2ICIs治疗后图像解读
免疫相关不良反应（IrAEs）
与常规细胞毒性药物、分子靶向药物导致的不良反应不同，IrAEs主要为免疫相关不良反应，几乎可累及全身各个脏器，最常见的受累器官包括：皮肤、消化系统、内分泌腺，临床表现与自身免疫性疾病有相似之处，但血清学检测往往测不出自身抗体。
严重不良反应发生率虽然不高，但部分为致死性，治疗上缺乏足够的证据支持；故临床中应对其早期诊断，及时治疗；因此应了解这些不良事件的存在及其影像学特征。
PET/CT在IrAEs诊断中的优势：
可更加敏感的检测出包括结肠炎、肝炎、胰腺炎、垂体炎、甲状腺炎、肺炎、关节炎、类结节病样淋巴结炎和软组织炎症（包括肌炎、筋膜炎等）等IrAEs
可发现肠壁水肿，肝脏、胰腺、淋巴结等器官肿大、以间质性改变为主的肺炎性改变等相应形态学改变，还可以协助精准定位IrAEs的发生部位
注意：因相关影像学表现为非特异性，因此需要仔细对比治疗前后的PET/CT形态学及代谢参数改变，综合临床表现、实验室数据后综合评估是否与IrAEs有关。
延迟应答
因免疫治疗先由免疫细胞抑制状态解除，之后T细胞活化启动免疫应答，待T细胞及相关免疫分子浸润于肿瘤微环境中后杀伤肿瘤细胞，因此自给药至转化成临床可测量的抗肿瘤疗效需要几周乃至数月的时间，这称为免疫治疗的延迟应答。
PET/CT在延迟应答中的应用：
即可观察到形态学改变，又可观察到肿瘤代谢改变
ICIs应用后2周期即可出现代谢改变，较常规影像学更早、更敏感监测治疗反应
假性进展
因免疫治疗期间肿瘤内炎细胞浸润、水肿和坏死可导致肿瘤形态增大，影像学上可见肿瘤体积增大，但并不是真正的肿瘤增殖；免疫炎性反应、延迟应答均是其原因。
免疫相关实体瘤疗效评价标准建议的时间窗（4周）不足以评判假性进展，单纯解剖影像无法识别；同时假性进展也可引起18F-FDG高摄取，故临床上判断假性进展极具挑战性。
假性进展特点：
相对罕见：黑色素瘤发病率2.8%-15.8%，非小细胞肺癌发病率0.6-5%，其他肿瘤发病率3%，应用PD-1、PD-L1抑制剂发病率更低，故解剖成像中看到的绝大多数患者进展是真正的进展。
PET/CT中多种代谢参数综合评估有助于鉴别假性进展和真性进展：如实体瘤疗效PET评价标准（PERCIST）、标准瘦体重摄取峰值（SULpeak）、肿瘤总糖酵解值（TLG）、肿瘤代谢体积（MTV）等
超进展
指免疫治疗后出现肿瘤快速进展的现象。
目前评估ICIs治疗相关的超进展需满足条件如下：
在ICIs治疗后首次评价即进展，至治疗失败时间（TTF）2个月
肿瘤负荷增加50%
肿瘤生长率(TGR)增加2倍
超进展发生率
不同肿瘤类型差异较大，目前研究显示头颈部鳞癌接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗，发生率约为29.4%，晚期NSCLC超进展发生率为13.8%
潜在预测分子标志物
MDM2或MDM4扩增、EGFR突变
老年患者、基线合并多处转移的NSCLC患者更易发生超进展
PET/CT无法预测超进展，但可早期观察原发灶代谢改变，更敏感发现远处转移，有助于临床早期识别
318F-FDGPET/CT在肿瘤ICIs治疗后评估的研究现状
18F-FDGPET/CT实体肿瘤疗效评价标准
EORTC与PERCIST标准对比
18F-FDGPET/CT在肿瘤ICIs治疗后评价的研究现状
iRECIST标准更新
主要的变化是将根据RECIST标准首次评价为进展(PD)的患者，改为待证实的病变进展(unconfirmedprogressivedisease,iUPD)，4-8周后再次评价，以明确是否为进展，其中靶病灶进一步增大长径总和≥5mm定义为病变进展(confirmedprogressivedisease,iCPD)。
在NSCLC、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤中，ICIs治疗早期（4-12周）均可监测到明显代谢改变，对预后的预测价值优于传统解剖影像；若代谢参数较基线显著降低（达到PMR或CMR），提示较好的预后。
代谢参数可在一定程度上弥补传统影像学评价的盲区
对于ICIs治疗21-28天，irRC标准评价为SD的黑色素瘤患者，18F-FDG摄取较基线增高超过15.5%仍提示临床获益（定义为CR或PR超过4个月、或者SD超过6个月为临床获益患者）；
对于ICIs治疗3个月（4个周期）RECIST1.1标准评价为PD的患者，如果新出现超过4个18F-FDG高摄取病灶则提示治疗失败
PERCIST标准具有更好的预后预测价值
PET/CT代谢参数具有一定疗效评估、预测疗效及筛选优势人群的作用
研究显示FDGPET/CT代谢参数与术后病理缓解率相关:
基线最大瘦体重校正标准摄取值(maximumuptakevalueofleanbodyweight,SULmax)与原发性肿瘤病理缓解率呈正相关
术前SULmax、SULpeak、TLG、MTV与原发病灶病理缓解率呈负相关
以DSULpeak（新辅助治疗前后变化率）≤30%为界值，预测信迪利单抗在NSCLC新辅助治疗主要病理缓解率(majorpathologicresponse,MPR)的敏感性与特异性均为%
淋巴瘤免疫疗效评估
年Lugano标准（lymphomaresponsetoimmunodulatorytherapycriteria,LYRIC）推荐ICIs治疗后12周行首次疗效评估，若出现待证实的治疗反应(indeterminateresponse,IR)，需在后续12周内再次评价（临床试验推荐活检），以明确肿瘤是否进展。
IR的具体情况如图:
4肿瘤ICIs治疗后18F-FDGPET/CT疗效评估标准推荐
对于大多数实体瘤（如NSCLC、黑色素瘤等）推荐应用实体瘤免疫治疗PET评价标准（immunePETresponsecriteriainsolidtumors,iPERCIST），如图：
淋巴瘤推荐应用LYRIC评价，如图：
备注：
IR：需在后续12周之内进行再次评价，临床试验推荐活检，如不适用活检，则需要随诊观察以明确肿瘤是否为进展
靶病灶：最多6个显著的淋巴结或淋巴结融合肿块、结外病灶，且2个径线均易被测量：
淋巴结：需按照区域划分，如果有纵隔和腹膜后淋巴结肿大，则应包括这些病灶，可测量淋巴结长径＞1.5cm；
非淋巴结病灶：包括实体器官（如肝、脾、肾、肺等）、消化道、皮肤或触诊可及标注部分，可测量结外病灶需长径＞1.0cm；
不可测量病灶：任何无法作为可测量或可评估的显著病灶均被认为不可测量病灶，包括：
任何淋巴结或淋巴结融合肿块、结外病灶，即所有未能被选择为显著的、可测量的或未能达到可测量标准但是依然认为是病灶的部分；
考虑为疾病受累但难以量化测量的，比如胸水、腹水、骨转移、软脑膜受累、腹部肿块等；
其他未确诊需要影像学随访病灶；
5PS评分：
1分为摄取低于本底；
2分为摄取≤纵隔血池；
3分为纵隔血池＜病灶摄取≤肝血池；
4分为摄取＞肝血池（轻度）；
5分为摄取＞肝血池（显著，SUVmax＞2倍肝血池）；
X为与淋巴瘤无关的新发摄取异常。
*5PS评为3分，在多数患者中提示标准治疗下预后较好，特别对于中期评估患者，但在某些降阶梯治疗临床实验中，评分3分被认为治疗效果不佳，需要避免治疗不足
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