PD1抑制剂治疗耐药复发妊娠滋养细胞肿
作者：程红燕、杨隽钧、赵峻、任彤、冯凤芝、万希润、向阳
中国医学科学院北京协医院妇产科
通信作者:向阳，Email：XiangY
pumch.cn选自：中华妇产科杂志年6月第55卷第6期
摘要目的
探讨程序性细胞死亡受体1（PD?1）抑制剂在耐药复发妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）中的治疗作用。
方法
收集年8月—年6月在中国医学科学院北京协医院接受PD?1抑制剂——派姆单抗（pembrolizumab）治疗的8例耐药复发GTN患者的临床病理资料，回顾性分析其临床病理特点、既往治疗、PD?1抑制剂治疗及预后。
结果
（1）临床病理特点：8例GTN患者的平均发病年龄为32.9岁（31~39岁）；病理类型：绒毛膜癌7例，上皮样滋养细胞肿瘤1例；国际妇产科联盟（FIGO）分期：Ⅲ期5例，Ⅳ期3例；FIGO预后评分：7~12分（高危）4例，≥13分（超高危）4例；8例患者均有肺转移，同时伴脑转移2例、肾及肠道转移各1例。（2）既往治疗：①化疗：8例GTN患者平均接受了21.1个疗程（5~30个疗程）的化疗；化疗途径主要为全身静脉化疗，有1例患者因脑转移接受了甲氨蝶呤鞘内注射。②手术：8例GTN患者中，7例接受了手术治疗，其中盆腔手术5例次，肺叶切除术6例次，右半结肠切除术1例次。③放疗：8例GTN患者中，2例接受了放疗，其中1例因肺转移行肺部放疗8次，另1例行肺部、右骶髂关节及头颅放疗共22次。（3）PD?1抑制剂治疗：8例GTN患者耐药复发后均接受了PD?1抑制剂治疗，平均9.0个疗程（2~12个疗程），治疗过程中有6例出现了不同程度的免疫相关不良反应，均为Ⅰ~Ⅱ级，无一例重度不良反应发生。（4）预后：8例耐药复发GTN患者中，4例患者在PD?1抑制剂治疗2~3个疗程后血清β?hCG水平降至正常，巩固治疗0~9个疗程，随访2~7个月均无复发；1例患者接受PD?1抑制剂治疗12个疗程，在第6个疗程后血清β?hCG水平降至正常，维持正常1个月后血清β?hCG水平升高，因疾病进展接受贝伐单抗治疗；3例患者PD?1抑制剂治疗期间疾病进展，更换其他化疗方案治疗。
结论
PD?1抑制剂可作为耐药复发GTN的补救治疗措施，其有效率较高，不良反应相对较轻。但本研究病例数较少，临床需积累更多病例并结合病理、免疫组化检查等综合评估其疗效。
讨论GTN最常见的病理类型是绒癌，在欧洲及美洲其发病率为1/次妊娠，在东南亚和日本为（3.3~9.2）/4万次妊娠，在中国的发病率较高，达（5~）/10万次妊娠［1］。虽然GTN原发于子宫，但可经血行转移至肺、脑、肝脏等全身器官。国内常用的以5?FU或氟脲苷为基础的联合化疗和国外常用的EMA/CO方案的化疗可使GTN的治愈率达80%~90%，但仍有40%的耐药患者因无有效的治疗手段而死亡［6］。与手术、放疗、化疗不同，免疫治疗是通过激活人体的自身免疫系统达到抗肿瘤作用的1种新兴治疗方法。因PD?1抑制剂对晚期实体瘤的较高反应率和持久反应性，故其在临床中的应用越来越广泛，但在GTN中应用的报道并不多见。
一、PD?1抑制剂的作用机制
GTN的起源与病理和免疫密切相关。既往研究表明，PD?L1在所有GTN的病理亚型中广泛高表达［3?4］；且其表达水平在肿瘤的转移过程中保持不变，因而PD?L1的表达与GTN患者的FIGO预后评分、化疗敏感性和预后均不相关［3］。PD?1/PD?L1通路可通过激活和调控父系抗原特异性原始辅助性T淋巴细胞，使其转变为调节性T淋巴细胞（Treg）以维持免疫耐受，从而使GTN依赖其肿瘤细胞表面表达的PD?L1而逃避机体的免疫反应［7］。基于此研究基础，英国的CharingCross医院在年首次报道了4例接受派姆单抗治疗的耐药复发GTN患者，除了1例PSTT合并ETT患者疾病进展以外，其余3例（2例绒癌、1例PSTT）患者均完全缓解；并发现肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和人白细胞抗原G（HLA?G）的表达可能与患者的预后相关［8］。另外，美国迈阿密大学的Huang等［9］报道了1例耐药的绒癌患者接受派姆单抗治疗获得完全缓解。因此，年FIGO癌症报告［1］提出，免疫检查点PD?1抑制剂——派姆单抗可作为耐药复发GTN患者的补救治疗措施。
二、PD?1抑制剂治疗的特点
PD?1抑制剂治疗的起效较常规化疗慢，平均2~3个月。因此，建议用药期间每隔6~8周做1次全面评估，初次评估需警惕肿瘤的“假性进展”现象，若连续两次评估肿瘤均进展，则考虑PD?1抑制剂无效，建议停药；对PD?1抑制剂反应良好的患者，建议用药至少满1年，不超过2年。1项包含例晚期肿瘤患者接受PD?1抑制剂治疗的大型回顾性研究发现，免疫治疗持续时间少于1年的患者短期内复发率较高；且PD?1抑制剂的抗肿瘤效应持续时间较长，即使在因药物不良反应或临床研究停止而停药的患者中，也表现出持久的反应，只有38%的患者复发［10］。本研究中，4例对PD?1抑制剂有效的患者，药物的起效时间为1.5~2.5个月（2~3个疗程），未出现假性进展的情况。临床上可通过检测肿瘤组织中PD?L1的表达、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤基因突变负荷（TMB）和TIL以预测PD?1抑制剂治疗的效果，当PD?L1阳性表达率1%、MSI高表达、TMB高表达以及TIL较多时，均提示肿瘤对PD?1抑制剂有较好的反应性［11］。
三、PD?1抑制剂的不良反应及处理
PD?1抑制剂的总体不良反应远小于传统的放化疗，较常见的不良反应有皮疹、疲劳、腹泻、瘙痒、关节痛、免疫性肺炎、甲状腺功能亢进或减退等［12］。轻中度（Ⅰ~Ⅱ级）不良反应对症治疗即可；重度（Ⅲ~Ⅴ级）不良反应需根据情况给予延迟给药或停药处理。本研究中，8例耐药复发GTN患者PD?1抑制剂治疗的不良反应均为Ⅰ~Ⅱ级，包括疲劳、皮疹、皮肤瘙痒、关节痛等。
四、PD?1抑制剂的耐药及相关研究
在绝大多数晚期恶性肿瘤的应用中，单独使用PD?1抑制剂的有效率只有10%~30%，耐药现象不可忽视，因此，寻找新的免疫检查点和多药联合治疗是免疫治疗的新趋势。Zong等［13］分析了例GTN患者的病理切片及免疫组化检测结果，发现PD?L1、T淋巴细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）、B7家族同系物3（B7?H3）在几乎所有GTN组织中均广泛高表达，因此推测，B7?H3及VISTA可能是GTN的免疫治疗新靶点。由于GTN是比较少见的肿瘤，开展免疫检查点抑制剂在GTN中应用的临床试验需要多中心的合作。目前，已开展的针对GTN患者联合用药的临床试验有两项，1项是来自法国的纳武单抗（nivolumab）联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA?4）抑制剂——伊匹单抗（ipilimumab）的研究［临床试验注册号（NCT）］，该项目研究包括GTN在内的少见肿瘤。除此之外，中国医医院也开展了卡瑞丽珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗耐药复发GTN的临床试验（NCT）。
综上所述，免疫检查点PD?1抑制剂可作为耐药复发GTN的补救治疗措施，其有效率高，不良反应相对较轻。本研究的病例数较少，随访时间尚短，部分患者无法获得足够的肿瘤组织标本进行免疫组化检测，有一定的局限性，需积累更多病例并结合病理、免疫组化检查等进行综合分析，以期为临床提供更多的治疗经验。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献：略
本文编辑：姚红萍
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