溶瘤病毒TVEC三联疗法彰显强大抗肿瘤

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年底，FDA批准首个溶瘤病毒-安进（Amgen）的Imlygic（也称为T-VEC），用于首次手术后复发恶性黑色素瘤的治疗。近年来，溶瘤病毒已成为实体瘤联合疗法的新宠，其中开展的临床试验数量最多的当属联合免疫检查点抑制剂PD-(1)抗体，并且已在临床试验中彰显出强大的治疗潜力。

年12月，一项早期研究表明，溶瘤病毒T-VEC与分子靶向药物MEK抑制剂联合使用可显著增强黑色素瘤治疗反应和肿瘤细胞杀伤，并且在该方案中加入PD-1抑制剂可进一步改善治疗反应，在小鼠模型中达到近％的肿瘤消退。

这三种疗法均是先进的晚期黑色素瘤治疗方法，提出的策略继续为溶瘤病毒作为抗肿瘤联合疗法的重要成员增加数据支持。

这项研究于年12月12日发表在ScienceTranslationMedicine，医院（MGH）外科肿瘤科和溶瘤病毒公司Replimune的首席医疗官HowardL.Kaufman博士。他在一份声明中说：“我们使用的所有三种药剂都已获得FDA批准，研究为它们的联合使用提供了理由，应该优先考虑一项检验这种三药方案的临床试验”。

HowardL.Kaufman博士（图片来源：Immuno-OncologyNews）

T-VECplusMEK抑制剂

黑色素瘤是一种侵袭性皮肤恶性肿瘤，但在过去十年中取得的进展已经产生了多种新的治疗选择，包括分子靶向治疗、免疫治疗和溶瘤病毒治疗。

T-VEC是一种基因修饰的1型单纯疱疹病毒，可治疗手术后复发的恶性黑色素瘤，它是目前唯一获得FDA批准的溶瘤病毒。与其他溶瘤病毒的作用机制类似，除了引发抗肿瘤免疫反应外，它还通过直接感染和杀死癌细胞起作用。

近一半的黑色素瘤病例是由BRAF基因的突变驱动的，针对BRAF及其相关的MEK途径已成为针对皮肤癌的完善策略。

由于T-VEC的治疗反应通常有限，BRAF/MEK抑制剂因耐药而变得复杂。因此，Kaufman博士及其同事首先尝试将罗氏的BRAF抑制剂Zelboraf与T-Vec联合用于人黑色素瘤细胞系和小鼠模型。

他们惊讶地发现，将T-Vec与诺华公司的MEK抑制剂Mekinist（Trametinib）结合，后者首次用作对照，可以增加BRAF突变和非突变黑色素瘤细胞系的细胞死亡率。

接下来，研究人员试图确定T-VEC和MEK抑制剂联合是否具有体内治疗活性。

◆在异种移植小鼠模型中，单独使用Trametinib和单独使用T-VEC观察到肿瘤生长减缓，而与模拟或单一疗法治疗相比，联合治疗与肿瘤生长和肿瘤消退的显著降低相关。

异种移植小鼠模型中，T-VEC与MEK联合使肿瘤体积显著缩小（图片来源：ScienceTranslationMedicine）

◆进一步，研究人员试图确定T-VEC和Trametinib组合在免疫活性D4M3ABRAFVE黑色素瘤小鼠模型中的作用，使用了改良的T-VEC编码鼠GM-CSF（mT-VEC），D4M3A细胞易受T-VEC感染和杀伤并且表现出pERK的上调，这是BRAFVE突变细胞的特征。

结果发现：单独的mT-VEC没有显著减缓肿瘤生长，而单独的Trametinib显示肿瘤生长显著减缓。重要的是，联合治疗与显著的肿瘤生长抑制和改善的存活率相关，其中在9只小鼠的4只（44％）实现完全的肿瘤根除。

完全肿瘤消退的小鼠保持无肿瘤，并且当研究人员在相对侧翼（左）中植入两倍数量的D4M3A细胞进行再次攻击时，70％（5/7）小鼠完全排斥了再次攻击的肿瘤。

免疫活性小鼠模型中，T-VEC与MEK联合减缓肿瘤生长并改善存活率（图片来源：ScienceTranslationMedicine）

免疫组织化学分析显示，mT-VEC和Trametinib的单独使用均显示治疗后肿瘤浸润性CD8+T细胞增加，并通过组合疗法进一步增加。CD3+CD4+T细胞总数没有显著变化，但在单独使用mT-VEC或与Trametinib联合处理的小鼠中，CD4+FoxP3+调节性T细胞（Tregs）减少，使得CD8+/Treg比率的显著增加，这意味着增强的抗肿瘤免疫反应。

三联疗法：PD-1抑制剂的加盟为什么？

三种疗法的联合初衷不是多多益善，而是因为尽管使用mT-VEC和MEK抑制剂的联合治疗减少了肿瘤负荷并提高了治疗小鼠的存活率，但仅在30％至40％的小鼠中完全根除了肿瘤。

此外，流式细胞术分析和基因表达谱分析显示，联合疗法增强了肿瘤微环境中PD-1和PD-L1表达，这是阻止免疫系统识别和攻击癌症的“检查点”。

该观察结果为研究人员带来基于T-VEC、Trametinib和PD-1抑制剂的三联疗法的新思路，推断通过添加PD-1抑制剂可以进一步提高治疗活性。

T-VEC和Trametinib将肿瘤诱导为免疫炎症表型并诱导PD-1和PD-L1的表达（图片来源：ScienceTranslationMedicine）

结果彰显强大治疗活性

果不其然，三联疗法在黑素瘤小鼠模型中发挥强大治疗作用，促使更大比例小鼠的肿瘤根除。

总体而言，单独使用T-VEC或MEK抑制剂Trametinib在约20％的动物中产生了治疗反应，两者结合可将反应率提高至50％，并且三联疗法提高至几乎％（6/7）。

此外，研究人员还在结肠癌小鼠模型中测试了双重和三重组合，并观察到相似的结果：当T-VEC与Trametinib或抗PD-1联合使用时，存活率显著提高，并且三联组合根除了所有治疗小鼠的肿瘤。

三联疗法提高治疗活性并改善黑素瘤和结肠癌小鼠模型的生存（图片来源：ScienceTranslationMedicine）

溶瘤病毒联合疗法是大势所趋

尽管到目前为止T-VEC的市场潜力有限，但生物制药行业仍在探索溶瘤病毒的多种用途。

◆安进和默克已经在进行1b/3期临床试验合作，该试验用T-VEC联合PD-1抗体Keytruda。在年9月发表在Cell上的一项1b期研究中，21例晚期黑色素瘤患者中客观缓解率（ORR）为62％。正在进行的第二阶段试验招募了名患者，其主要完成日期定在年年底。

◆年早些时候，默克公司以3.94亿美元收购澳大利亚生物技术公司Viralytics。该公司最先进的候选溶瘤病毒Cavatak在一项小型1b期试验中与Keytruda联合时，晚期黑色素瘤患者的ORR达到61％。

◆年7月，从梅奥诊所分拆出来的Vyriad公司宣布与默克/辉瑞合作，在一项1期临床研究中评估溶瘤病毒Voyager-V1联合PD-L1抗体Bavencio治疗转移性结直肠癌的安全性与有效性。

◆9月，加拿大溶瘤病毒公司OncolyticsBiotech宣布将罗氏PD-L1抗体Tecentriq纳入溶瘤病毒pelareorep（REOLYSIN?）的临床开发计划。

Kaufman的团队表示，关于联合治疗仍有一些尚未解决的问题，但有必要进一步研究。

在一份声明中，Kaufman博士说：“虽然我们仍然不知道效果背后的机制，例如对缺乏BRAF突变的肿瘤的反应得到改善，但T-Vec和Trametinib之间的相互作用似乎也参与其中，来自结肠癌模型的数据表明这种组合具有超越黑色素瘤治疗的潜力。现在我们需要开发适当的临床试验，看看这种方法是否有益于黑色素瘤和其他类型癌症的患者。”

新的研究方法给本来就炽手可热的溶瘤病毒联合策略打了一剂强心针，恰当的分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂的组合或许能碰撞出新的火花！

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