nature利用人源化肺结肠类器官模

冬季降至，新冠疫情卷土重来。新冠药物临床试验结果令人失望，新冠疫苗研发也是举步维艰。这一切都是因为缺乏人源化病毒感染模型来研究SARS-CoV-2的致病机制和抑制病毒的方法。年10月发表在《nature》的文章为焦急中等待的人们带来了胜利的曙光。

由于SARS-CoV-2主要感染呼吸道，中美科学家合力利用人类多能干细胞建立了肺类器官(hPSC-LOs)模型。hPSC-LOs特别是肺泡ii型细胞，能够感染新冠病毒并且对SARS-CoV-2感染表现出强烈的趋化因子诱导。

（图片来自“股城网”）

在这些患者中，近25%有胃肠道表现，这与COVID-19病情加重相关。因此，作者培养了多能干细胞来源的结肠类器官(hPSC-COs)，以探索结肠细胞对SARS-CoV-2感染的反应。他们发现多种结肠细胞类型，特别是肠上皮细胞能够表达ACE2并且容易感染SARS-CoV-2。

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肺类器官模型能够感染新冠病毒在肺类器官培养成功后，科学家对肺泡Ⅱ型细胞（AT2）标记物的表达进行了验证。此外，参与SARS-CoV-2进入的关键因子，ACE2,SARS-CoV-2受体，TMPRSS2（参与病毒进入的蛋白酶）和FURIN（预激活SARS-CoV-2的前蛋白转换酶），在AT2样细胞中富集。为了确定肺类器官能够被新冠病毒感染，科学家使用了带有新冠病毒刺突的ΔG荧光素酶疱疹性口炎病毒（SARS-CoV-2-entry）作为替代，结果显示被感染的肺类器官显示出强荧光素酶活性。为了使用肺类器官建立体内模型，科学家将肺祖细胞移植到免疫缺陷的小鼠中。异种移植物发展成有组织形态的远端肺样结构，并有AT2样细胞表达ACE2。

在移植瘤内接种SARS-CoV-2-entry病毒24小时后，荧光素酶（luciferase）主要在at2样细胞中检测到。

随后，接下来，肺类器官被SARS-CoV-2感染。在感染24小时后，qRT-PCR证实感染的肺类器官中有大量病毒复制。

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结肠类器官模型能够感染新冠病毒

胃肠道并发症与COVID-19患者预后较差有关，因此，王慧等人认为新冠病毒也许能感染结肠细胞。对COVID-19患者结肠镜检查标本的病理分析发现结肠黏膜明显受损，表现为管腔上皮细胞损伤和杯状细胞缺失(图a)，通过病毒RNA原位杂交(图b)和电子显微镜(图c)证实了SARS-CoV-2感染。

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基于肺类器官的抗新冠病毒筛查

免疫染色证实，在伊马替尼、MPA或QNHC处理的hPSC-LOs中，SP-B+SP-C+AT2样细胞中荧光素酶+细胞显著减少。

并且，实验药物均未显示出对VSV-G荧光素酶病毒的毒副作用，提示伊马替尼、MPA和QNHC特异性阻断了肺类器官中新冠病毒的进入，而不是抑制了荧光素酶活性。

为了评估药物在体内的活性，研究人员在移植瘤内接种SARS-CoV-2-entry病毒之前，用甲磺酸伊马替尼、MPA或QNHC对携带hpv衍生肺移植瘤的人源小鼠进行治疗。

与在hPSC-LOs中观察到的结果相似，经甲磺酸伊马替尼、MPA或QNHC处理的SP-B+SP-C+AT2样细胞的荧光素酶染色明显下降。

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药物可以阻断SARS-CoV-2感染

接下来，使用伊马替尼、MPA(霉酚酸)或QNHC(盐酸阿的平)处理hPSC-LOs或hPSC-COs，并在每个培养物中感染SARS-CoV-2。结果显示，三种药物都以剂量依赖的方式阻断了SARS-CoV-2感染。

小结：作者利用类器官对FDA批准的药物进行筛选，鉴定了三种可以抑制新冠病毒进入机体的药物，其中包括伊马替尼、麦考酚酸(MPA)和盐酸喹那克林(QNHC)。在生理水平治疗下，显著抑制了hPSC-LOs和hPSC-COs的SARS-CoV-2感染。数据表明，感染SARS-CoV-2的hPSC-LOs和hPSC-COs可以作为研究SARS-CoV-2感染的疾病模型，并为COVID-19疗法筛选候选药物提供有价值的资源。。

创芯国际生物科技（广州）有限公司是一家以类器官技术为核心的创新型生物医疗企业；公司于年成立于澳门，总部位于广州科学城。目前分别在北京、上海、广州和意大利米兰设立研发中心，拥有2家控股子公司，业务覆盖全国16个省区。创芯以提供科研与临床精准治疗的肿瘤类器官药物敏感性检测平台、行业上中下游产品的转化与生产、新药研发-体外CRO服务为主要方向，拥有完整的类器官全产业链，也是国际化类器官产业基地。

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