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近年来，癌症免疫治疗领域的创新疗法和突破性成果层出不穷，最令人瞩目的还要数免疫检查点阻断疗法——截至目前，免疫检查点抑制剂获得FDA批准的细分癌种已经达到了18种。当然，也不乏其它利用患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞的疗法取得了不错的成绩。

在今年AACR的第三次全体大会上，多位专家和教授针对“ManipulatingtheImmuneSysteminCancerTherapy”的主题开展了系列演讲，主要内容集中在免疫治疗领域的最新进展，包括过继性细胞疗法、双特异性抗体、免疫抑制巨噬细胞的靶向治疗以及用于响应免疫检查点抑制剂的生物标志物等。

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过继性细胞疗法

过继性细胞疗法（ACT）目前共包括三类，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，T细胞受体（TCR）T细胞疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。

这些疗法从机制上来说都是通过分离患者体内不同来源的T细胞，然后将其进行改造/筛选（具有识别肿瘤相关抗原的能力）和扩增，最后重新输注回患者体内发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

过继性细胞疗法作用原理示意图

在过继性细胞疗法中，CAR-T细胞疗法的进展最快。目前，CART细胞疗法已被FDA批准用于治疗某些患有非霍奇金淋巴瘤和白血病的患者。但令人遗憾的是，到目前为止，CART细胞疗法尚未证实对实体瘤有效。

由于血液系统恶性肿瘤仅占所有癌症的一小部分，因此需要进行其它种类的ACT研究以使患有多种癌症类型的患者受益，例如TIL疗法可能在实体肿瘤的治疗中更有优势：

在接受TIL治疗的例转移性黑色素瘤患者中，总体反应率为55％，24％为完全反应。在完全响应的患者中，超过95％的人在14至个月内持续响应。

在另一项TIL治疗卵巢癌的研究中，7例转移性卵巢癌患者的肿瘤活检组织接受了全外显子组和转录组测序。在这7名患者中，5名患有能够识别各自肿瘤中发现的新抗原的T细胞，这表明本研究中的大多数卵巢癌患者都有能够被他们自身的T细胞靶向的肿瘤突变，TIL可能成为极具潜力的卵巢癌治疗新方法。

在TCR-T细胞疗法方面，目前已有研究者在筹备开发一种能够识别共有突变的TCR库，使之更具“通用性”，以期TCR-T细胞疗法能够适用于多种肿瘤类型的患者。

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双特异性抗体

T细胞双特异性抗体（TCBs）是一种经过改造以识别两种不同抗原的抗体：一种抗原存在于T细胞上（通常是CD3，TCR的必需成分），而另一种抗原存在于肿瘤细胞上。原则上，设计双特异性抗体可以使T细胞和肿瘤细胞彼此紧密接近，使T细胞接触并破坏肿瘤细胞。此外，TCB还能够增强T细胞的增殖和募集。

双特异性抗体示意图

早在年就出现过一种双特异性药物（catumaxomab），可以同时识别CD3和上皮细胞粘附分子（EpCAM，其表达通常在上皮癌中升高）。然而，catumaxomab也存在着缺陷，其具有活性的Fc部分可能会导致脱靶反应。

时至今日，FDA批准的唯一一款用于癌症治疗的双特异性抗体为blinatumomab（Blincyto），可用于治疗某些B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。该药物的抗原靶标是CD3和CD19，由于没有Fc部分，会使该药物的半衰期较短。

为了同时解决这类药物的脱靶效应和半衰期问题，目前的策略是使用“沉默的”Fc抗体。研究人员通过调整识别肿瘤特异性抗原的抗体和识别T细胞的抗体的比例为2:1以增加药物与肿瘤细胞的结合，从而提高药物的治疗能力。

从目前已有的针对这种2:1比例的TCB的临床前数据和I期临床试验结果来看，单独使用TCB、多个TCB组合使用以及TCB联用免疫检查点抑制剂的疗法均显示出了令人鼓舞的抗肿瘤功效：

（1）在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者中测试了CD20-CD3（2:1）TCB联用/未联用obinutuzumab预处理的治疗方案。该试验的结果表明，TCB治疗的毒性是可控的，并且在一些患者中看到了持久的完全反应。

（2）在非初治的转移性结直肠腺癌患者中测试了CEA-CD3（2:1）TCB与PD-L1抑制剂atezolizumab的组合。结果显示，无论是单独使用TCB或是与免疫检查点抑制联用，均具有较好的抗肿瘤功效。

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免疫抑制巨噬细胞的靶向治疗

免疫抑制巨噬细胞是肿瘤排斥T细胞的主要驱动因素，导致免疫学上肿瘤对免疫检查点抑制剂无响应，也有研究显示巨噬细胞富集与预后不良有关。

注：巨噬细胞分为两种类型：M1巨噬细胞：对病原体或损伤有反应，刺激免疫系统，增强T细胞募集；M2巨噬细胞：参与伤口愈合，免疫抑制和血管生成，在肿瘤微环境中的大多数巨噬细胞属于M2表型。

因此，免疫治疗领域的一个重要研究方向是抑制巨噬细胞介导的免疫抑制，方法包括阻止肿瘤中的巨噬细胞积聚，以及将肿瘤微环境中的巨噬细胞从M2转变为M1表型。

已有研究表明，PI3-激酶同种型PI3Kγ促能够进骨髓细胞向肿瘤募集，抑制PI3Kγ能够阻断多种小鼠癌症模型中的肿瘤生长。此外，研究人员还发现抑制PI3Kγ介导了巨噬细胞的极化，并能够恢复T细胞的细胞毒性。

基于以上临床前模型中的数据，PI3Kγ抑制剂IPI-单药治疗或与nivolumab（PD-1抑制剂）联合应用的I期临床试验正在晚期实体瘤患者中开展。初步结果证明了一些患者的早期疗效，生物标志物分析表明单药治疗扩张队列中，患者的循环髓源性抑制细胞（MDSCs）和T细胞增殖均有减少。研究人员也表示，IPI-将进入II期临床试验。

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用于响应免疫检查点抑制剂的

生物标志物

在免疫检查点抑制剂的临床应用中，通过检测预测性生物标志物能够帮助识别将受益于免疫治疗的患者。目前常用的预后标志物包括PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）及DNA错配修复（MMR），尽管这些预后标志物在临床中的作用尚存在争议。

在各类肿瘤中，结肠癌患者存在MMR缺陷和/或MSI高的概率相对较高，且这类患者对免疫检查点抑制剂的响应也较好：

（1）在Checkmate-试验中，一组患者的最新结果显示：Nivolumab（PD-1抑制剂）联用Ipilimumab（CTLA-4抑制剂）一线治疗MSI高的结直肠患者的总体反应率为60％，其中7％达到完全缓解，53％达到部分缓解。

（2）在NICHE试验中，MSI高的结直肠癌患者术前给予Nivolumab联用Ipilimumab的药物组合治疗。所有患有MMR缺陷的结肠直肠癌的患者都对治疗有不同程度的响应，而MMR功能完整的结肠直肠癌的患者中没有观察到这个现象。

汇报者指出，这些预后标志物显示出了一定的指导作用，对于组织样本有限或无法获取肿瘤组织的患者可以通过检测血液及其他体液中的无细胞DNA（cfDNA）来获取相关信息。通过连续采样，还能对肿瘤进行动态的监测。

在会议的最后，讲者指出，免疫疗法的问世很大程度上改变了晚期难治性肿瘤治疗的格局，我们通过免疫检查点抑制剂与其它疗法的合理组合为部分对单独使用免疫检查点抑制剂无响应的患者争取到了生存获益，也提高了患者的生存率。未来，癌症免疫治疗领域的进展也将越来越迅猛和多样化。我们都期待未来的癌症免疫疗法能够更为安全有效，为更多癌症患者造福。

参考文献

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