医院疑难病例丨异位皮质醇瘤

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李乐乐韩晓菲窦京涛

医院

病例1：体重增加、脸变圆、血压升高2年，血糖升高1年，腰部疼痛2个月一例

　　男性，36岁，主因“体重增加、脸变圆、血压升高2年，血糖升高1年，腰部疼痛2个月”入院。

　　患者于2年前无明显诱因出现脸变圆、向心性肥胖、多血质外貌，胡须、胸毛、项部毳毛增多，并伴有脱发，皮肤变薄、皮疹、伤后皮下瘀斑，10个月前下腹部皮肤出现紫纹，渐增多，后股内侧亦出现，紫纹宽度3~6mm。近2年监测血压波动在~/~mmHg，3个月前开始服用缬沙坦、氨氯地平等降压药物，血压控制水平无明显改善。1年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿、夜尿增多，医院查血糖高（数值不详），诊断为“2型糖尿病”，应用口服降糖药物治疗，空腹血糖控制子6mmoI/L左右，餐后血糖控制在8.7~20mmoI/L，后因血糖控制效果不佳改为胰岛素治疗，空腹血糖控制在5mmoI/L左右，餐后血糖控制在7~8mmoI/L。

　　2个月前因腰部疼痛，行胸腰椎MRI检查示胸12椎体压缩性骨折。入院前1个月因腰痛加重复查腰部MRI示腰2、3椎体压缩性骨折，在外院查血钾2.7mmoI/L，在我院复查8AM、4PM血皮质醇水平及24小时尿游离皮质醇水平明显升高，血ACTH低于可测范围，为明确诊断收住院。

　　患者神志清楚，平卧位，抬入病房，多血质貌，向心性肥胖，胡须、胸毛、项部毳毛增多，全身皮肤变薄，可见大小不等红色斑疹，抽血处有瘀斑，下腹部、双大腿内侧可见宽3~6mm紫纹，心肺部未见明显异常，胸、腰椎局部有压痛及叩击痛，双侧足背动脉搏动正常。四肢肌力、肌张力正常，双手持物时有粗大震颤。

　　入院后查ACTH-皮质醇节律异常，尿游离皮质醇水平明显升高，大小剂量地塞米松抑制试验皮质醇均不被抑制（表1）。血尿便常规无异常。生化示：丙氨酸转氨酶（ALT）48.6U/L（参考值：0~40U/L），γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）62U/L（参考值：0~3.4mmoI/L），血K3.34mmoI/L（参考值：3.5~5.5mmoI/L）；肿瘤标志物检验示：CA19-.92U/ml（参考值：0.1~37U/ml），天冬氨酸转氨酶（AST）、TG、HDL、尿素、肌酐、钠、氯、钙、游离钙无异常。

　　肾上腺CT示双侧肾上腺萎缩，密度未见明显异常，增强后未见明显异常对比强化灶（图1）。肾脏MRI示左肾中部前内侧近左肾静脉见约29mm×35mm×53mm稍短T1、不均匀稍长和稍短T2异常信号团影，反相位图像病变信号减低，DWI呈异常高信号影，皮质期病变轻度异常强化，髓质期及延迟期持续中度强化（图2）。垂体磁共振检查示垂体右翼略丰满，右侧鞍底下陷，垂体未见明显异常信号及异常对比强化。

　　综合各项检查考虑“库欣综合征、异位皮脂腺瘤可能性大”。因患者胸腰椎病变较重，遂先行胸12及腰2、3椎体成形术。

　　14日后于我院泌尿外科行全麻下腹腔镜左肾区异位肾上腺肿物切除术。术中见肿物大小约4cm×3.5cm×3cm（图3A），位于肾脏中部内侧，与肾门血管紧相连。术后大体标本示：切面呈灰黄色，质中（图3B）。病理示：（左肾区异位肾上腺）肾上腺皮质腺瘤，肿瘤大小4cm×3.5cm×3cm，HE染色（图4）及免疫组化（图5）示肿瘤细胞：CgA（-）、Syn（弱+）、CK（-）、Inhibin（+）、Melan-A（+）。

表1.ACTH-F节律及大小剂量地塞米松抑制试验

注：ACTH：促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone）；F：皮质醇（cortisol）；UFC：尿游离皮质醇（urinaryfreecortisol）；LDDST：小剂量地塞米松抑制试验（lowdosedexamethasonesuppressiontesting）；HDDST：大量地塞米松抑制试验（highdosedexamethasonesuppressiontesting）

图1.肾上腺CT增强（箭头为萎缩的肾上腺）

图2.肾脏MRI（箭头为异位病灶）

图3.手术标本

图4.HE染色

图5.病例1免疫组化

注：CgA（-）、Syn（弱+）、CK（-）、Inhibin（+）、Melan-A（+）

　　库欣综合征异位皮脂腺瘤（左肾中部）

　　术后8天复查血皮质醇31.89nmoI/L（.7~.5nmoI/L），较前明显下降；血ACTH＜1.11pmoI/L，仍处于被抑制状态。术后静脉给予注射用氢化可的松琥珀酸钠mg/d，3天后减为mg/d，再次使用3天后出院改为口服泼尼松10mg，3次/日；口服上述剂量1周后改为10mg/早，5mg/下午；3个月后调整为5mg，2次/日；此后每2~3个月减量2.5mg，减药过程中若感冒或应激情况等会延长简要时间或增加泼尼松用药剂量2.5mg，术后10个月基本停药。此后若偶感不适，会间断口服泼尼松2.5mg，于术后13个月完全停药。复查8AM皮质醇.95nmoI/L（参考值：.7~.5nmoI/L），ACTH1.64pmoI/L；4PM皮质醇.95nmoI/L（参考值：85.3~.6nmoI/L），ACTH5.46pmoI/L，库欣外貌完全消失。患者术后1个月左右血糖恢复正常水平，停用胰岛素；术后4个月全身皮肤无菲薄、出血点及瘀斑，下腹部及双侧股内侧皮肤紫纹变浅；术后半年血压恢复正常水平，停用降压药。

病例2：发现高血压12年，脸红、双下肢水肿10年一例

　　女性，51岁，主因“发现高血压12年，脸红、双下肢水肿10年”入院。

　　患者12年前体检时发现血压升高，测血压/90mmHg，给予“北京降压0号1片，1次/日”治疗。10年前渐出现脸变圆，皮肤发红、双下肢水肿，伴有向心性肥胖、皮肤紫纹等现象（图6），血压较前升高，且波动较大，最高可达/mmHg，改为“卡托普利12.5mg，2次/日”、“硝苯地平缓释片10mg，2次/日”，血压控制在~mmHg。近3年来上述症状加重，伴皮肤瘀斑。同时发现血糖升高，给予“盐酸二甲双胍片0.5g，3次/日；罗格列酮4mg，3次/日”口服降糖药物治疗，空腹血糖多在8~9mmoI/L，餐后血糖多在15mmoI/L左右。入院后调整为皮下注射门冬胰岛素早10U/早、20U/午、16U/晚，甘精胰岛素6U/睡前。监测空腹血糖5~7mmoI/L，餐前血糖6~8mmoI/L，餐后血糖8~10mmoI/L。2年前发现血钾低，口服“螺内酯”治疗，血钾维持在3.3mmoI/L左右。有胸椎11、12及腰椎1、2、3陈旧性压缩性骨折病史。

　　血压/85mmHg，脉搏82次/分，身高cm，体重64kg，体重指数（BMI）24.7。体型呈向心性肥胖。脸圆，呈多血质外貌。下腹部及大腿内侧可见宽大紫纹，紫纹宽度5mm左右。双上肢及下肢皮肤散在瘀斑，皮肤变薄，毳毛增多。前胸及后背散在点片状红斑。腹膨隆，双下肢指凹性水肿。

　　入院后查生化示：γ-GT85.9U/L（参考值：0~50U/L）、TC7.64mmoI/L（参考值：3.1~5.7mmoI/L）、TG5.26mmoI/L（参考值：0.4~1.7mmoI/L）、LDL5.09mmoI/L（参考值：0~3.4mmoI/L）、尿素氮8.29mmoI/L（参考值：1.8~7.5mmoI/L）、血K3.23mmoI/L（参考值：3.5~5.5mmoI/L），ALT、AST、HDL、肌酐、钠、氯、钙无异常。差ACTH-F节律异常，ACTH水平降低，血皮质醇和尿游离皮质醇水平升高，大小剂量地塞米松抑制试验皮质醇均不被抑制（表2），尿儿茶酚胺化验结果无异常。腹部超声提升：左肾集合系统中部见一低回声区，范围约2.6cm×1.6cm，边界欠清，内见一小囊性结构，大小约1.0cm×0.6cm。肾上腺CT检查提示双侧肾上腺萎缩，形态规整，轮廓清晰，实质内未见明显异常密度影，强化扫描未见明显异常强化（图6）；肾上腺CT显示左肾门处见一等密度结节，边缘清晰，最大截面约2.6cm×1.7cm，密度均匀，强化扫描呈明显均匀强化，周围血管受压（图6B）。腹部PET-CT检查示：左肾门软组织影，似可见钙化伴放射性浓聚，最大横径约28mm，诊断提示：左肾门软组织影伴代谢活跃，不除外异位嗜鉻细胞瘤可能，恶性病变待除外。综合患者病史、体征、生化检查及影像学检查，诊断考虑库欣综合征、异位皮质醇瘤可能性大。

　　为进一步明确诊断，行肾上腺静脉分段取血检查，结果提示左肾静脉皮质醇水平（.40nmoI/L）明显高于右肾静脉（.30nmoI/L）及胸腔、下腔静脉皮质醇水平，支持左肾门处异位皮质醇瘤可能（表3）。诊断明确后转泌尿外科行腹腔镜手术治疗。术后大体标本示：大小3.0cm×2.2cm×1.8cm（图7A），切面棕黄色，质软，似有包膜（图7B）。术后病理示：（左肾门处）结合临床大小为3.0cm×2.2cm×1.8cm，与周围脂肪组织边界不清。免疫组化染色显示：CgA（灶状+），Syn（+），CK（局部+），Inhibin（+），Melan-A（+）。病理诊断考虑为异位肾上腺皮质腺瘤。手术当天术前查8AM血皮质醇.9nmoI/L，术后3天查血皮质醇为nmoI/L，较术前皮质醇水平明显下降。

　　手术当天给予静脉氢化可的松琥珀酸钠mg静脉滴注，此后按照每日mg、mg、80mg、50mg，每3天减量1次，出院后改为口服泼尼松15mg/早、10mg/下午。此外，该患者化验检查中发现肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）水平升高，为10.76μg/L（参考值：0~5.0μg/L）,大便常规及潜血无异常，腹部CT提示升结肠病变，嘱患者消化科定期随诊。

　　库欣综合征异位皮脂腺瘤（左肾门）。

表2.ACTH-F节律及大小剂量地塞米松抑制试验

表3.肾上腺静脉分段取血

图6.肾上腺CT（左侧为萎缩的肾上腺、右侧为异位病变）

图7.病例2手术标本

　　术后一个月患者泼尼松减量至15mg/d，因乏力、恶心等症状加重，泼尼松恢复至25mg/d，逐渐减量治疗。术后3个月泼尼松用量为22.5mg/d，逐渐减量过程中患者自感腹部饱胀、食欲差、双下肢疼痛明显时自行加量，每次加用1.25mg，症状减轻后继续逐渐减量。术后8个月泼尼松用量调整为6.25mg早，2.5mg下午，上述不适症状明显减轻。复查AM皮质醇87.3nmoI/L（参考值：0~.7nmoI/L），ACTH＜1.11pmoI/L，8AM皮质醇38.7nmoI/L（参考值：.7~.5nmoI/L），ACTH＜1.11pmoI/L；4PM皮质醇.9nmoI/L（参考值：85.3~.6nmoI/L），ACTH＜1.11pmoI/L，皮质醇水平较术前明显降低。满月脸、向心性肥胖症状较术前明显改善，下腹部及股内测紫纹也明显减少。血压水平较术前逐渐下降且易控制，目前控制在~/80~90mmHg。血糖水平较术前也易控制，且空腹血糖控制在4~7mmoI/L。

　　早在年，Morgagni首次证实了在肾上腺附近存在异位肾上腺皮质组织。异常或异位肾上腺皮质组织常常发生在儿童中，成人较为少见。Jaffe等报道在尸检研究中，50%的新生儿和儿童可发现异位肾上腺组织，随着年龄增长，这些组织会逐渐萎缩，在成人中只有1%的人存在异位肾上腺组织。另有文献报道在成人中的发生率为1%~32%。罕见的异位组织可能与异位的间皮细胞或中胚层成分的自主分化有关。而肾上腺髓质是由交感神经嵴衍生而来。随着随之细胞向胎儿肾上腺皮质附近区域迁移，肾上腺组织的碎片尤其是肾上腺皮质的碎片可能被分裂开来。大多数碎片仍停留在正常肾上腺的附近区域，但有些与尿生殖嵴关系较为紧密的碎片则可能随着发育中的性腺迁移而发生异位。大多数病例报道上肾上腺皮质残留部分常见于睾丸、精索、扩韧带、肾脏、腔静脉后和腹腔区域，很少见于肺、中枢神经系统、胃肠道（结肠、胰腺和胆囊）。病例报道中发现0.1%~6%的副肾上腺组织在肾脏，主要位于肾上极的被膜下区域。

　　因为肾上腺和性腺组织起源于普通的胚胎母体、泌尿生殖嵴，它们多数定位于肾上腺和性腺迁移的过程中或性腺内。然而，肾上腺外的皮质组织通常没有功能和很少形成ACTH非依赖性的肿瘤。良性和恶性的肾上腺皮质肿瘤均可起源于异位肾上腺组织，而大多数病例报道的异位肾上腺肿瘤是非分泌型的。肾上腺皮质肿瘤发生的具体病理生理机制尚不明确。一些肿瘤可能表达异常的或异位受体或G蛋白偶联受体突变的激活最终导致了皮质醇、醛固酮和性腺类固醇的高分泌。如果异位肾上腺组织分泌过量激素，如皮质醇、醛固酮、雄激素，则可导致库欣综合征、康恩综合征或男性化相应临床症状出现。原发肾上腺皮质醇分泌肿瘤占库欣综合征的15%。异位肾上腺皮质肿瘤引起库欣综合征病例报道较为罕见。国外有个例报道肾门处异位皮质醇瘤，我科收治的2例病例均发现在左肾门处存在异位皮质醇瘤，可见肾门处是异位皮质醇肿瘤的高发位置，提升我们临床中在考虑诊断为异位皮质醇肿瘤时要特别注意肾门处有无占位病变，但同时也需注意筛查其他部位的占位病变。也有文献报道在卵巢旁、左肾上腺旁发现异位肾上腺皮质腺瘤。

　　2例患者均以满月脸、向心性肥胖、多血质外貌、皮肤菲薄、皮下瘀斑、皮肤紫纹、毳毛增多等库欣综合征特征为起始表现。内分泌相关化验结果显示二者血尿皮质醇水平较高，皮质醇节律消失，血ACTH明显被抑制，大小剂量地塞米松抑制试验皮质醇水平均不被抑制，考虑为ACTH非依赖性库欣综合征。进一步检查肾上腺CT未发现有明显占位，考虑可能为原发性色素性结节状肾上腺皮质病或异位皮脂腺瘤或癌。进一步分析2例患者的肾上腺CT检查均显示双侧肾上腺萎缩，未发现结节增生或占位病变，同时，影像学检查也发现在左肾门旁有明显占位，因此考虑异位皮质醇腺瘤可能性大。在病例2中，静脉分段取血检查提示相对于右肾静脉，左肾静脉中血皮质醇水平偏高。PET-CT检查也显示左肾门处呈现高代谢征象。2例患者进行手术切除治疗后，库欣综合征的症状明显缓解，术后病理及免疫组化检查也证明了先前异位皮质醇瘤的推测。因此，2例异位皮质醇瘤的诊断成立。

专家点评

　　分泌皮质醇的肾上腺腺瘤起源于异位肾上腺皮质胚胎残余组织是很罕见的，其具体分子机制尚不明。我们认为在ACTH非依赖性库欣综合征中，当影像学检查提示双侧肾上腺萎缩，需考虑异位分泌皮质醇肿瘤的可能。国外有文献指出在ACTH非依赖性库欣综合征中，当影像学检查提示双侧肾上腺正常或肾上腺切除后皮质醇增多症症状并未缓解，则需考虑异位肾上腺腺瘤的可能。此外，通过病例2的讨论过程可以看出静脉分段取血检查对异位皮质醇瘤的准确诊断有一定意义。

　　治疗方式采用了对患者创伤较小且手术灵活性较大的腹腔镜手术，成功切除了异位的皮质醇瘤，为国内外首次报道。手术消除了内源性皮质激素过多，缓解了患者皮质醇增多的临床症状，提示我们腹腔镜手术可能成为该病治疗的有效手术方式。术后2例患者病情明显缓解，国内外文献所报道的类似病例在手术切除异位皮质肿瘤后，患者病情均得以明显缓解，可见手术切除明显缓解异位皮质醇瘤所致库欣综合征。

　　异位皮质醇肿瘤患者手术切除后需要注意的最重要问题是术后激素补充替代。因患者双侧肾上腺功能长期被异位肿瘤分泌的高水平血皮质醇所抑制，术后虽解除了分泌高水平血皮质醇的来源，但双侧肾上腺功能尚不能恢复，患者处于相对皮质醇缺乏状态。此时，及时补充激素极为重要。LouisetE等报道的1例35岁女性异位皮质醇瘤患者术后激素替代方案是：氢化可的松30mg/d，氟氢可的松μg/d。本文2例患者术后短期内均采用静脉给予氢化可的松琥珀酸钠补充治疗，并逐渐减量，出院后改为口服泼尼松补充治疗，1周较大剂量的补充后剂量由20~25mg/d调整为15mg/d。正常人皮质醇分泌有昼夜节律性、脉冲式分泌、应激性等特点，故在糖皮质激素补充替代时亦考虑上述特点，一般分次给药，早晨相对量大，应激情况时增加激素补充剂量。疗效判断主要根据患者临床表现评估，测定血浆ACTH、皮质醇对疗效评估无意义。如患者有乏力、食欲不振等不适，则考虑为皮质醇肿瘤术后激素替代不足，治疗上可将药物剂量加大，并注意观察临床症状的变化。平均替代时间为6~12个月，甚至18个月或更长。ACTH注射可能有助于肾上腺皮质功能恢复。

　　总之，在ACTH非依赖性皮质醇增多症中，异位皮质醇瘤导致的库欣综合征是很罕见的。当遇到ACTH非依赖性库欣综合征诊断比较明确，影像学检查显示双侧肾上腺未发现明显被抑制的萎缩状态时，要特别注意考虑异位皮质醇瘤的可能，可结合肾上腺静脉分段取血，腹部CT、MRI、PET-CT等相关检查明确病变部位，有助于患者下一步的手术治疗。其中PET-CT检查意义较大，其高代谢的征象对异位肿瘤的定性及定位诊断均有一定意义。病变的准确定位一方面有助于术前准确诊断，另一方面也可避免侵袭性手术的实施。