综述中枢神经系统转移瘤分子学基础和临

《JouranlofNeurologicalScience》年2月21日在线发表波兰UniversityofMedicalSciences的WanleenuwatP,IwanowskiP.撰写的综述《中枢神经系统转移瘤：分子学基础和临床认识。Metastasestothecentralnervoussystem:Molecularbasisandclinicalconsiderations.》（doi:10./j.jns...）5.与中枢神经系统转移瘤有关的原发性癌症5.1.肺癌肺癌是最常见的原发肿瘤，常伴有中枢神经系统转移瘤。研究报道，23-36%的肺癌患者最终会发展出现中枢神经系统的转移瘤。在全身系统性恶性肿瘤诊断时，大多数出现脑转移瘤的患者被发现患有小细胞肺癌(smallcell,SCLC)和非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC)。小细胞肺癌（SCLC）的脑转移瘤发生率(18%)高于非小细胞肺癌（NSCLC）(9%)，NSCLC患者的生存率明显较低。虽然少见，但有症状的脑转移瘤可能是肺癌的最初表现，在10%的NSCLC患者中发生。Rice等报道NSCLC患者的无症状性脑转移瘤的发生率为5.7%，并提示淋巴结大小可能是一个有用的预测因子。在磁共振成像上，也发现有很高比例的SCLC患者存在无症状的脑转移瘤。影像筛查可及早发现，并且强烈推荐。发生来自肺癌的中枢神经系统转移瘤的风险取决于多种因素，包括肿瘤组织学(腺癌或大细胞癌)、分级、受累的阳性淋巴结和年轻的年龄。此外，存在软脑膜转移是预后不良的一个指标。肺癌，尤其是腺癌，常伴有EGFR突变，增加发生脑转移瘤的易感性。有意思的是，存在EGFR突变与总体生存率的提高相关。研究发现使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂是有益的，但是进行更多的研究肯定是值得的。虽然只占NSCLC患者的一小部分，但最近发现人类表皮生长因子受体2(HER-2)突变增加了脑转移瘤的风险，提示未来有必要对肺癌相关的中枢神经系统转移瘤进行HER-2靶向治疗。5.2.乳腺癌乳腺癌是中枢神经系统转移瘤的第二大常见来源，是并发症发生率和死亡率增加、预后不良以及生活质量显著下降的原因。由于原发性乳腺癌的筛查、影像学和全身系统性治疗的改进，乳腺癌脑转移的发病率正在增加。患者可能会因转移性癌症而出现不利的（detrimental）神经功能损害和认知功能障碍，然而，中枢神经系统病变并不总会产生症状，而且很难检测到。有证据表明，大约有10%的转移性乳腺癌患者会发展出现中枢神经系统转移瘤，这取决于存在危险因素和乳腺癌的亚型，从发生脑转移瘤开始，平均总体生存时间为7.4个月。促进乳腺癌脑转移的危险因素包括年轻、高度增殖性肿瘤、基因组不稳定性、p53突变和激素受体阴性。生存时间取决于乳腺癌亚型、组织学、治疗反应、存在颅外转移、诊断时的年龄和中枢神经系统内转移瘤病灶的位置。软脑膜转移与最短生存时间相关。BRCA-1突变也与脑转移瘤风险增加相关。研究发现，HER-2阳性乳腺癌患者的脑转移瘤的风险增加，且预后通常较差。然而，Tham等报道，HER-2阳性患者的中枢神经系统转移瘤的风险没有增加，但也发现EGFR过表达会增加风险。虽然一些研究表明HER-2表达的肿瘤脑转移的发生率增加，但仍不清楚这种肿瘤趋向性(tropism)背后的机制。然而，HER-2阳性肿瘤的生存期长于HER-2阴性的肿瘤，因此，除了其他预后因素外，HER-2阳性可作为患者生存的指标。后颅窝的转移灶一般为HER-2阳性。三阴性（triplenegative）乳腺癌患者有较高的早期脑转移倾向和较差的生存期。研究表明，与其他类型相比，激素受体(HR)阴性的HER-2阳性和三阴性亚型的脑转移瘤发生率更高。HR阳性的HER-2阳性患者生存时间最长，而三阴性乳腺癌患者生存时间最短。在管内型乳腺癌和表达雌激素受体(ER)和HER-2阳性的乳腺肿瘤患者中观察到较高的生存率。对在无症状的非转移性乳腺癌患者中进行筛查的有效性仍存在争议。然而，由于HER-2阳性和三阴性乳腺癌亚型的脑转移瘤的发生率较高，因此强烈支持对此类患者进行筛查，因为早期发现脑转移瘤可改善患者预后。脑内转移性肿瘤的生长和存活可能通过各种信号机制得到增强。“寻找大脑”的乳腺癌细胞被发现有Src非受体酪氨酸激酶的过度激活。Src与HER-2阳性和三阴性乳腺癌相关，研究发现Src通过改变血脑屏障完整性促进肿瘤对中枢神经系统侵袭性。Gong等报道星形胶质细胞对在三阴乳腺癌转移性肿瘤细胞产生的IL-1β和TNF-α的反应，增加TGF-β分泌。TGF-β诱导促进乳腺癌脑转移的因素的血管生成素样4（angiopoietin-like4，ANGPTL4)的上调。此外，神经营养因子受体原肌球蛋白激酶受体B(TrkB)的激活增加以及与HER-2受体的相互作用促进了肿瘤的生长和定植。最近的证据表明，雌二醇可能上调绝经前女性三阴乳腺癌患者的TrkB信号，增加脑转移瘤的可能性。这表明，随着进一步的研究，雌二醇耗竭疗法可能具有治疗价值。HER-2乳腺癌中脂肪酸结合蛋白7(FABP7)过表达所证实的代谢调节的变化和转移性基因的上调也可提高肿瘤在中枢神经系统微环境中的生存。以前的研究表明，小胶质细胞，即大脑中驻留的巨噬细胞，通过上调Wnt信号通路并直接运输恶性细胞，在促进癌细胞向脑组织迁移方面发挥重要作用。PI3K信号通路参与了小胶质细胞促转移的调控，在乳腺癌脑转移瘤的肿瘤和微环境中均发现了高水平的PI3K活性。由于存在高水平的PI3K活性，抑制PI3K可减少乳腺癌的中枢神经系统的转移。二膦酸盐（bisphosphonate）类的唑来膦酸（zoledronicacid）可降低小胶质细胞介导的脑转移瘤侵袭，从而具有一定的治疗作用。5.3.黑色素瘤与黑色素瘤相关的脑转移瘤的预后较差，但由于治疗取得较大的成功，生存率正在提高。黑色素瘤是导致脑转移瘤的第三大常见癌症。与其他原发癌症相比，黑色素瘤最容易转移到大脑，在晚期疾病中有高达50%-60%的可能出现脑转移瘤。Tio等评估接受治疗的黑色素瘤脑转移患者的预后，并报告中位生存期为7.1个月，而不是过去的4个月和6个月，这表明使用现代全身系统疗法可以提高患者的生存期。转移的危险因素包括原发头皮部位、结节类型和较大的深度。此外，疾病的预后取决于肿瘤的分期、存在肿瘤溃疡和侵袭的深度。建议的常规筛查对患者预后无影响。5.4.其他相关的癌症在过去的几十年里，肾细胞癌(RCC)脑转移瘤的发病率一直在增加。它们通常是有症状的，且在存在转移性疾病的情况下出现。出血、癫痫发作和预后不良的风险增加都与肾细胞癌的转移瘤有关。不良预后指标包括转移灶数目增多、细胞亚型不清、诊断全身性转移到发生脑转移瘤之间间隔时间长短等。其他罕见的、但以前报道过的原发癌症，其对中枢神经系统转移的潜在机制尚不清楚，包括结肠直肠癌、淋巴瘤、前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、子宫肉瘤和其他妇科癌症。来自未知的原发来源的脑转移瘤也有报道。6.诊断和治疗中的进展潜在癌症患者存在神经功能障碍，应始终引起对可能的脑转移瘤的怀疑。中枢神经系统（CNS）转移瘤的诊断依赖于成像技术的使用，包括对比增强磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)。有软脑膜受累应鼓励进行脑脊液检查。虽然先进的成像技术，如灌注成像，弥散加权成像和氨基酸或氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像(PET)可能提供有关肿瘤代谢功能的信息，并有助于区分转移性病灶与原发肿瘤，但仅这些成像技术的结果是不确定的。质子磁共振波谱(MRS)是另一种广泛使用的诊断工具，它通过评价代谢产物如胆碱、N-乙酰天冬氨酸、乳酸、脂质和肌酸来评估组织代谢。MRS上显示的脂质含量增加是脑转移瘤的一个特征。MRS在鉴别转移瘤与其他肿瘤类型、监测治疗反应和预测患者生存方面可能是有用的。证据支持使用瘤内和瘤周代谢物比值的组合来鉴别转移瘤和胶质瘤。然而，由于MRS的可靠性有限，因此有必要将其作为预测原发肿瘤类型和与其他肿瘤鉴别转移病灶的工具进行更多的研究。不能通过影像学建立组织学诊断是一个主要的限制，如果原发癌症在彻底的全身系统检查后仍未被发现，则强调了在治疗开始前，对中枢神经系统转移瘤的组织学评估的重要性。在作出治疗决定时，应考虑许多因素，如原发癌的类型、转移病灶的数目、肿瘤的位置、病人的状况、预后和病人的偏好。目前的治疗方案包括手术、放疗、立体定向放射外科(SRS)、化疗、免疫治疗和其他系统靶向治疗。手术和放疗都是症状性或孤立性转移病灶的首选治疗方法。由于神经认知功能障碍风险升高，且WBRT对总生存率影响不明显，目前的指南更倾向于使用SRS而不是全脑放疗(WBRT)治疗数量有限的转移瘤患者。虽然在4处以上转移瘤的患者中使用SRS治疗是有争议的，但研究表明，与SRS治疗较少转移瘤的患者相比，SRS治疗具有良好的耐受性，不会增加毒性风险，且总体生存率相似。在需要WBRT的患者中，最近的一项III期试验报道了海马保护和在WBRT中添加美金刚胺可以保护神经认知功能。预防脑转移留仍然是一个主要的挑战。肺癌患者预防性颅脑照射(PCI)作为一种预防方法，可降低脑转移瘤的风险，但对总体生存的益处不明显。转移瘤风险的降低也以神经系统的副作用为代价。神经保护策略的未来发展将有助于减少预防性颅脑照射(PCI)或其他治疗引起的有害的神经认知副作用。一些试验已经报道了新型免疫治疗和全身系统性靶向治疗对脑转移瘤的益处。血脑屏障通透性是影响药物疗效的重要因素。替莫唑胺是一种烷基化剂，与其他抗癌药物或WBRT联合使用可改善临床疗效，提高反应率。由于替莫唑胺在单药治疗中疗效不佳，且疗效不佳，因此推荐使用联合治疗。针对表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的药物也被用于非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移瘤，虽然它们在跨越血脑屏障方面存在局限性。与接受标准化疗的EGFR突变阳性NSCLC患者相比，使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的NSCLC患者总体生存期和无进展生存期较佳。奥希替尼（Osimertinib）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有更好的中枢神经系统穿透能力，在减少EGFR突变的NSCLC的脑转移瘤和延长无进展生存方面比第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼（erlotinib）和吉非替尼（gefitinib）更为有效。最近的一项研究报道，厄洛替尼联合贝伐珠单抗用于非小细胞肺癌脑转移的一线治疗，可作为放射治疗的替代方案，对有多发性转移瘤和神经系统症状的患者也有效。此外，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和贝伐珠单抗联合治疗比单独使用EGFR-TKIs更能延长患者的总生存期和无进展生存期。临床试验已经调查了ALK-TKI在ALK非小细胞肺癌脑转移瘤患者中的作用。阿来替尼（Alectinib）是第二代ALK-TKI，具有较高的颅内疗效，在治疗ALK阳性NSCLC脑转移瘤方面非常有效，可以减少中枢神经系统的进展，获得更好的疗效。已观察到新型CDK4/6抑制剂治疗HR阳性、HER-2阴性乳腺癌的临床疗效。针对HER-2的治疗如拉帕替尼（lapatinib）被证明是有效的。在血脑屏障充分穿透但HER-2阳性的对治疗耐药的病例中，PI3K通路的激活被认为在耐药中起着作用，这意味着应该考虑使用PI3K和mTOR抑制剂。BRAF突变型黑色素瘤脑转移患者联合BRAF和丝裂原激活蛋白/细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂治疗比单药治疗更为有效。康奈非尼（encorafenib）和比美替尼（binimetinib）治疗可观察到颅内抗肿瘤活性，但BRAF/MEK抑制剂的疗效有待进一步研究。联合应用BRAF/MEK抑制剂和免疫治疗也可能提高中位总体生存率。应鼓励更多的研究来治疗软脑膜转移。然而，最近的一项研究报道了使用纳武单抗（nivolumab）(一种抗PD-1免疫检查点抑制剂)治疗NSCLC患者软脑膜转移后的良好结果。近年来，人们对免疫治疗越来越感兴趣，如免疫检查点抑制剂治疗肺癌和黑色素瘤中枢神经系的统转移瘤。虽然目前的证据仍然有限，但越来越多的试验正在进行。表1提供了对治疗的总结。表1可采用的治疗脑转移瘤的治疗措施。

手术切除

全脑放射治疗

化疗

全身系统性治疗

机制/靶点

药物

原发癌症

EGFR-TKI

第一代：Erlotinib,gefitinib

EGFR突变的NSCLC

第二代：Neratinib,da

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