从细胞因子的角度看肿瘤微环境对淋巴细胞以
细胞因子概述
细胞因子是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节血细胞生成、细胞成长以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可被分为白介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。众多细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，形成了十分复杂的细胞因子调节网络，参与人体的多种重要的生理病理变化。
肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，它由许多的基质细胞组成，包括免疫细胞、脂肪细胞、成纤维细胞基质细胞、平滑肌细胞以及充斥于其中起到肿瘤细胞与微环境相互信息传递的细胞因子。目前的研究显示许多恶性肿瘤的肿瘤微环境都伴有慢性炎症反应过程，作为参与炎症反应的重要组成部分，细胞因子和肿瘤微环境中的免疫细胞在肿瘤的演进过程中发挥着重要作用，今天简单和大家分享一下肿瘤微环境和淋巴细胞以及细胞因子的关系。
淋巴细胞
肿瘤浸润的淋巴细胞主要为T细胞亚群具有记忆细胞表型。其中受细胞因子影响较大，且会发生较大的功能波动的为CD4+T细胞。CD4+辅助性T细胞具有多种亚型，能够分泌多种细胞因子参与肿瘤的演进。例如调解性T细胞（Tregs）是Th细胞的抑制亚型，它能够抑制CD8+T细胞的细胞毒杀伤能力。T细胞亚群的变化与固有免疫中的诸多成分和细胞因子的变化息息相关。作为肿瘤适应性免疫的代表，如何发挥CD8+T细胞的杀伤能力和免疫记忆能力是肿瘤个性化治疗的重要环节。无论是以放化疗为主的传统治疗方式还是一些靶向肿瘤生物学治疗药物都面临着肿瘤耐药性的挑战。深入研究细胞因子调节下的CD8+T细胞快速识别肿瘤细胞与对肿瘤细胞免疫记忆是临床治疗肿瘤与降低肿瘤复发率的有力手段。
细胞因子对肿瘤遗传不稳定性的影响
细胞因子能够调节细胞的生长信号通路和生长压力，这种特性影响到肿瘤细胞自身的，尤其是肿瘤细胞自身的不稳定性。研究显示肿瘤的基因不稳定性是肿瘤进化过程中的重要特征。肿瘤细胞的基因不稳定性包括染色体的不稳定性即染色体结构和数量出现改变（CIN）和由于DNA的错配修复基因异常导致的微卫星不稳定现象（MINorMSI）。基因不稳定现象出现在癌症发展的早期阶段甚至早在癌细胞出现前。CIN在人类癌症中较MIN更为普遍，因为癌基因引导的DNA损伤模型中即DNA链损伤（DSBs）早在癌前病变和癌症中就都有出现。
事实上细胞因子对肿瘤细胞遗传不稳定性的影响主要是通过上调生长信号通路实现的。在真核生物中，上调生长信号途径后能够影响细胞的进程，主要表现为可以引起氧化性DNA的损伤和DNA复制压力的改变。一些细胞因子具有生长因子的活力，它们包括EGF、PDGF、FGF、TGF-α、TGF-β、IGF-1、IGF-2、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、TNF-β、IFN-γ和CSFs。在慢性炎症的背景下，炎症和癌症基因的演进能够通过促进生长的细胞因子得以传递。通过腺病毒转染细胞因子进入人皮肤移植瘤可以引起普通型脆性位点的等位基因失衡，这说明复制压力的改变能够引起DNA双链损伤，并且这个过程是有细胞因子参与的。事实上，细胞因子的长期异常变化加强了复制压力的改变和接下来可能产生的DSBs。
细胞因子参与氧氮自由基的产生对肿瘤细胞的影响
反应性氧与氮（RONS）是氧气和氮气的自由基产物。RONS在炎症的刺激下可由免疫细胞释放，吞噬细胞可以直接释放，非吞噬细胞可以在细胞因子的引导下释放。IL-1、TNF-α和IFN-γ能引导非吞噬细胞中产生活性氧（ROS）。IFN-γ、TNF-α和IL-1β在结肠上皮细胞中诱导NOX1促进ROS的产生，IL-1、TNF-α和IFN-γ等前炎症细胞因子刺激iNOS的产生，它可以促进巨噬细胞表达并利于NO和RONS的产生。总之无论是前炎症因子或是抗炎因子都有利于RONS的产生，那么细胞因子，自由基诱导的压力与癌症的形成又是怎样的一种关系呢？
细胞因子参与诱导的ROS产生可以通过直接与间接两个途径来诱导肿瘤形成。直接效应包括DNA双链的损伤导致癌基因变异以及抑癌基因的失活和基因不稳定性的出现。大量的氧自由基能够直接引起DNA破碎的同时也能引起嘌呤、嘧啶和脱氧核糖的直接损伤。此外，通过ROS调节的信号通路可被激活，自由基在炎症性细胞因子的刺激下可以间接地促进肿瘤的形成。氧化应激效应能够激活转录因子NF-κB，此因子表现出明确的促肿瘤形成作用。值得注意的是只有低水平的ROS才可以引起NF-κB的表达，因为一定水平的过氧化氢能够降解NF-κB亚型，而高水平的氧化应激作用却能够抑制NF-κB的表达。这恰恰说明慢性的炎症环境是肿瘤生长的温床。另外有研究显示，IL-1和TNF与ROS联合作用也能激活NF-κB。
细胞因子参与影响免疫细胞与肿瘤细胞之间的多重病理变化，细胞因子不仅可以由免疫细胞产生也可由肿瘤细胞产生，他们本身参与自由基的产生，从而影响NF-κB的激活，NF-κB激活后又会进一步加强肿瘤细胞的变异能力与遗传不稳定性。而发生变化后的肿瘤细胞又会进一步影响细胞因子和免疫细胞的变化。此过程又形成一个正反馈的循环。此外，氧化应激压力又能够通过降低酶的活性和DNA错配修复基因的表达来加强微卫星不稳定性的出现。
总结
细胞因子具有从抵抗肿瘤发展到促进肿瘤的演进的多向性行为特征。从其对肿瘤微环境中的免疫细胞的影响到肿瘤细胞自身的影响中，我们可以发现慢性炎症特征是其促进癌症演进的关键因素。慢性炎症过程中，细胞因子的数量和比例均会发生变化。而此种改变则会在慢性炎症环境中形成细胞因子、自由基和肿瘤细胞三者相关的正向反馈加速肿瘤发展进程，而对细胞因子的合理性中和或者引导可成为抗肿瘤免疫治疗的新切入点。
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