同时性转移性结直肠癌，转移灶不可切，无症

同时性转移性结直肠癌（mCRC）的原发灶切除是个既有共识又有争议的话题。

在临床实践中，我们究竟该如何决策？本期讨论专门邀请了国内4位非常活跃的中青年专家，针对“转移瘤不可切除、原发瘤无症状的mCRC，原发灶是否应该切除”这一热点话题，分别从外科和内科的角度来进行分析。本文将对内科观点予以呈现。

内科观点（一）

筛选合适人群，合理治疗，以最小代价换取最大获益

医院邱萌

一种治疗手段不可能适用于所有患者，在目前细分患者类型、明确治疗目标、精准制定整体治疗策略的临床模式下，医生更注重的是如何选择合适群体，合理地综合运用局部和全身治疗手段，平衡利弊，实现以最小的代价让Ⅳ期结直肠癌患者获得最长生存这一终极目标。

原发灶切除价值与风险并存

对于结直肠癌同时性肝转移，肝转移灶不可切、原发灶可切而肠道无症状或仅有轻微症状的患者，原发灶切除的价值主要是减少后期严重肠道症状发生、避免急症手术和（或）降低瘤负荷，降低化疗风险，延长总生存（OS）期；其风险则包括体能状况（PS）恶化、术后转移灶快速进展、围手术期手术并发症、延迟或阻碍化疗等。《美国医学会杂志·外科学》（JAMASurg）文章显示，近十年高效的现代化疗和靶向药物使用已明显减少不可根治Ⅳ期结直肠癌原发灶切除的比例和后期肠道严重并发症发生率，但仍有超过50%的患者会接受原发灶手术。众多回顾性研究和荟萃分析较一致地显示，原发灶切除可以带来平均4~6个月OS期的延长。

作为内科医生，个人认为肝转移不可切除的Ⅳ期结直肠癌患者的原发灶手术必要性可以从以下几方面评估：比较原发灶与肝转移灶肿瘤负荷和严重程度；患者意愿、手术风险和化疗耐受力；筛选肠道严重并发症高风险患者和从非根治性手术中获得生存延长的合适人群；原发灶治疗代价最小化（手术方式和可替代手术的局部治疗手段）；手术对全身治疗的影响。其中人群筛选尤为重要，目前虽缺乏前瞻性研究和专家共识，但通常认为肿瘤生物学行为佳、内科治疗敏感、肿瘤负荷相对较小、能耐受强度治疗的患者更可能从原发灶手术中获益。

多方面评估原发灶切除手术的必要性

筛选肠道严重并发症高风险患者目前仍缺乏可靠的影像或功能性判断工具。肠镜特征能否预测肠梗阻发生存在争议，巴利安（Ballian）的回顾性研究显示，有高风险肠镜发现（如肠管环形受累、接近梗阻或肠镜不能通过）患者与低风险患者相比化疗并不增加后期急诊原发灶手术率。此外，不同原发灶部位梗阻风险率也存在差异，通常认为左半结肠较右半结肠更易梗阻。一项监测、流行病学和最终结果（SEER）大样本老年性结直肠癌（＞65岁，例）回顾性队列研究显示，近端结肠肿瘤、分化差、黏液腺癌和原发灶淋巴结分期N2是肠梗阻发生的高危因素。纪念斯隆-凯特林癌症中心的研究和NSABPC-10试验均提示化疗或贝伐珠单抗并不增加严重肠道并发症（7%~14%）。医院结直肠癌多学科协作（MDT）团队在临床工作中通常会结合肿瘤部位、病变节段长度、缩窄样生长方式、CT示近端肠管扩张及肠壁增厚、肠镜不能通过、病理类型等作为预测因素来考量预防性手术的必要性。

筛选可能从原发灶手术中OS获益的患者可从肿瘤特征、患者特征、化疗或靶向药物敏感性和风险等方面考虑。多项回顾性和荟萃研究显示，PS评分好、年轻（＜65岁）、肿瘤负荷小（转移器官和个数少）、癌胚抗原（CEA）低水平、直肠癌的患者更多接受原发灶手术并获益，而黏液腺癌或印戒细胞癌、低分化、原发灶淋巴结阳性是不良预后因素。此外，肿瘤生物学特点是更重要的预后因素，例如，左半和右半结肠癌在生物学特征、对表皮生长因子受体（EGFR）单抗敏感性和预后都存在差异，左半结肠更可能从系统治疗和原发灶手术中获益；RAS/BRAF野生型患者预后良好，可能更适合接受原发灶手术，BRAF突变者的中位生存期仅为10~14个月，肿瘤进展较快，不建议优先考虑手术，而RAS突变者能否从原发灶手术中获益存有争议，一项仅78例的小样本研究中发现KRAS突变型也可以从原发灶手术中获益（28个月对14个月）。

评估手术时机鉴于结直肠癌肝转移是全身播散性疾病，因此陈功教授等建议应先行一段时间一线化疗观察肿瘤生物学特征、筛选治疗敏感和生物学行为好的患者进行原发灶手术，部分患者的肝转移甚至能成功转化为可R0切除，最终改善生存。从这个角度来说，化疗或靶向治疗会更倾向于选择缩瘤更好的方案，以争取获得原发灶和转移灶局部治疗的机会。

基于TheNorton-Simon假说，对于Ⅳ期肿瘤，当化疗有效性达到较高的水平、肿瘤负荷相对较小时，化疗对数杀伤作用相对越大，最大程度减低肿瘤负荷成为进一步提高Ⅳ期患者生存的手段。虽然结直肠癌与卵巢癌、乳腺癌相比肿瘤生物学和治疗反应异质性更明显，但随着有效人群的生物标志物组合筛选，内科药物治疗疗效的逐渐提高，原发灶或转移灶的积极处理可能带来更大的生存获益。

内科观点（二）

权衡利弊，合理选择原发灶切除

中国医院刘静

对于伴有同时性肝转移但转移灶不可切除（或不能通过局部治疗彻底毁损）的结直肠癌患者，原发灶究竟应不应该切，近年来一直颇具争议。根据年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）更新的共识指南，转移灶不可根治的mCRC归属于“弥散性转移”疾病，原则上应以全身治疗为主，延缓疾病进展，延长生存期。这类患者针对原发灶的局部治疗应仅限于那些有明显症状者或伴有严重并发症时才考虑采用。对于没有因梗阻或出血等需要紧急处理的患者，业界为何对于原发灶是否需要切除一直“耿耿于怀”呢？

作为一名肿瘤内科医生，我想大家都有这样的体会，即使原发灶没有明显症状，潜意识里还是更“喜欢”治疗那些没有原发灶的异时性转移患者，或因为局部合并症已将原发灶切掉的患者。理由有三：第一，胃肠道作为重要的消化器官，原发肿瘤的存在对于进食和营养的吸收都会或多或少地产生影响，即便没有明显症状，很多患者也会因为担心而不自主地控制进食，甚至以半流食为主。而对于有轻微症状或存在潜在风险的患者，医生甚至也会建议限制饮食种类，这样对全身的营养状态势必会造成影响；第二，虽然目前国外的回顾性研究结果显示，mCRC在接受全身治疗的过程中，因原发灶出现并发症而需要手术干预的整体比例并不高（约7%~14%），但由于治疗前无法甄别哪些患者更具高风险，因此需要对所有患者密切监测，特别是应用抗血管生成药物治疗的患者，原发灶的存在就是一个“定时炸弹”，需要时刻保持高度警惕；第三，国外研究结果虽然提示化疗所致严重不良反应的发生率与原发灶存在与否无关，但有些毒副反应如重度骨髓抑制，特别是血小板减少，对于有原发灶的患者，尤其是伴有轻微出血的患者来说，无疑是雪上加霜。

然而，如果仅仅因为担心就对所有患者都先切除原发灶再开始全身治疗，显然也不合理。因为目前最常采用的双药联合化疗方案的反应率大致在40%左右，若能联合靶向药物或采用三药化疗方案，反应率可达60%~70%。也就是说，大约一半的患者可能通过全身治疗使原发肿瘤缩小，进而缓解相关症状，降低后续需要对局部进行干预的可能性。而那些对全身治疗没有反应的患者，后续也并非都需要对局部病灶进行干预。切除原发灶势必会造成全身治疗开始时间的延迟，对病情控制也会有不利影响。

因此，从内科医生的角度考虑，对于没有明显症状的原发灶需不需要优先处理，还应区别对待。在开始全身治疗前，内科医生应与外科医生充分沟通，评估风险，同时结合患者的临床病理特征对其生物学行为有一个预判，预计肿瘤对全身治疗有反应的可能性有多大等，以综合评估原发灶可能导致并发症的风险，进而决定是否需要预先手术干预。

主持人小结

中山大学肿瘤防治中心陈功：从几位同事的阐述中，我们知道目前实际的临床决策中，对于mCRC的无症状原发灶是否应该切除，一般临床医生主要是从三个方面来考量：肿瘤发展的速度、原发灶存在对全身治疗潜在的安全性威胁、对患者最终生存预后的影响。对那些预计原发灶在短期内产生症状风险较高的患者（如左半结肠癌肠镜已无法通过的病例），更加倾向于实施预防性原发灶切除，避免陷入化疗中急诊手术的困境，但遗憾的是，对于这个潜在风险的判断，暂时并没有更加客观、准确的标准，这也是目前临床的痛点和难点之一。而对于原发灶切除与最终生存的影响则争议更大，迄今为止也没有一项随机对照研究来验证，全球正在进行的大型Ⅲ期研究均尚未有结果。因此，原发灶切除对于生存方面的意义仍然不明确。在临床实践中其他需要考量的因素还有患者对全身治疗的可获得性及耐受性，对于那些无法接受系统性全身化疗的特殊患者，更应该积极切除原发灶从而避免出现相关的急诊情况。

总之，“转移瘤不可切除、原发瘤无症状的mCRC，原发灶是否应该切除”这一热点话题，仍是一个没有明确答案的临床难题，临床医生应在MDT的框架下针对每一个具体病例进行决策，并鼓励将患者纳入临床研究。

链接：同时性转移性结直肠癌，转移灶不可切，无症状原发灶切否？（外科观点）

（来源：《中国医学论坛报》9月22日B2~B3、B6版，编辑：黄蕾蕾）

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