250年来人类抗击癌症的里程碑式进展1
癌症从有记载的历史来看，它已经陪伴了人类数千年之久。埃及木乃伊中发现癌症，表明癌症并不是一种新的疾病。古希腊医生希波克拉底曾认为癌症是体液失衡的结果，现在我们知道癌症实质上应归咎为基因结构与功能的异常，以及与环境相互作用的结果。有关乳腺癌的最早记录出现在公元前年古埃及伟大的医生印和阗的笔下，他说，乳房上鼓起的肿块，又硬又凉，且密实如河曼果，潜伏在皮肤下蔓延。在“治疗”项下，他只写了短短的一句：“没有治疗方法。”在中国古代，也把癌症称为“岩”，“无头疽”，“四大绝症”，这些都表明癌症治疗的困难。
回首过往，人们对癌症认识终于从盲人摸象跨越到了管中窥豹。在过去的年间，在攻克癌症的斗争中，我们见证了许多令人瞩目的成就。MedSci小编详细整理了这篇文章，让我们一起回顾了一下最近年来人类抗癌历史中那些里程碑式的突破与进展。
：烟囱灰和鳞状细胞癌
PercivallPott鉴定出了扫烟囱灰的人所患的阴囊鳞状细胞癌和他们与烟囱灰长时间接触的关系。他的报告第一次把癌症的发展与环境的作用相联系。
：乳腺癌分为早期的，局部性的，晚期，侵袭
年伦敦的诊所将乳腺癌分为早期的，局部性的，晚期，侵袭性的，对于前者进行局部性手术，对于后者，正能“表示同情”。
：癌具有现代意义
“癌”字开始具有现代意义，最早是在年日本大槻玄泽的《疡医新书》。在该书中“癌肿”用来翻译荷兰语kanker（高柏，：，）。19世纪中期，日本的一些英日词典又将“癌”与英语cancer联系了起来。据史有为（：13）考证，/年屈达之助编的《英和对译袖珍辞书》中，即用“癌肿”来对译cancer。
:炎症和癌症
RudolphVirchow鉴定出了肿瘤组织中的的白细胞，第一次把炎症和癌症联系在了一起。Virchow还命名了白血病：这种患者血液内会出现大量白细胞的特殊的癌症。
:第一次用乳房切除手术来治疗乳腺癌
WilliamHalsted主刀了第一个为了治疗乳腺癌而切除乳房的手术。当时的手术步骤直到二十世纪后半期之前一直是这类手术的标准流程。
：Seedandsoilhypothesis种子与土壤假说
决定哪个器官将会遭受癌症播散的因素究竟是什么？这个问医院医院的一个助理外科医生——StephenPaget的思考，并于年发表了一篇文章详细分析了引起癌症转移的“种子和土壤”假说。即：癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化；并通过分析了个乳腺癌病例，证实了癌症转移灶不是随机的，而是一些特定器官可以提供适合特定转移灶生长的环境。
虽然这个理论被忽视了很多年，但是，在年，IanHart和IsaiahFidler使种子和土壤假说得到了空前的繁荣，这个时候临床观察也确证了一些器官更易于发生转移。Hart和Fidler做了黑色素细胞瘤的动物实验，并用放射性标记技术证实了癌细胞需要从环境中得到一些营养才能生长。这个思想在今天仍旧激励科学家从分子水平上研究种子与土壤假说的转移机制。
年外泌体的研究进一步证实了这一学说，认为外泌体可能是肿瘤转移的关键源头（Nature：外泌体可能是癌症播散真正的种子）
：Cancerasageneticdisease肿瘤是一种遗传性疾病
癌症的遗传学基础是现代癌症研究的基石。年，DavidvonHansemann详细描述了13个不同腺癌样本的有丝分裂像，发现每个样本都存在异常分裂像，于是推断这些异常的细胞分裂是癌症细胞中染色质内含物或多或少的原因。
在20世纪初，zoologistTheodorBoveri研究了异常有丝分裂和恶性肿瘤的关系。他的一个重要的创新是设计了一个海胆卵操作实验，该实验可以诱导多级有丝分裂和染色体异常分离。他发现并命名了有丝分裂纺锤体，推测染色体是遗传物质的载体，对于每个个体在质上都是相似的。他认为异常分裂导致染色体不平衡分离，这在多数情况下会产生有害基因。一次偶然中发现染色体的不正确联合会产生能够遗传的有无限增殖能力的恶性细胞。这些奠定了癌症是遗传性疾病的基础。
同时，Boveri还用自己的观点解释了和癌症相关的许多现象，并且提出了很多大胆的设想和推测，诸如目前我们所说的细胞周期检查点、肿瘤抑癌基因和癌基因。他甚至想象毒药、射线、物理损伤、病原体、慢性炎症和组织修复都可能会间接促进染色体异常分离或导致染色体不平衡的其它情况，进而与癌症的的发生密切相关。随着这些惊人的假设，Boveri还阐明了在一种组织中会出现不同类型的肿瘤、隐形染色体等位基因丢失、癌症易感性的遗传度、癌症在发生和进展上的步骤相似、癌细胞对放疗敏感。这些观点已经广泛接受。后来，一些研究者发现了致癌物可以作为诱变剂，这使癌症的遗传学基础更引人注目。年Ph染色体的发现使此观点得到了更大的支持。
与Boveri假说密切相关的观点是在癌症细胞中，染色体不稳定可以促使染色体异常和突变积累。首次证明癌症细胞基因组不稳定的是RobertSchimke和他的同事，他们发现癌细胞的耐药基因易于发生不稳定扩增。目前该观点已经广泛接受，染色体不平衡、突变率增加和其它形式的基因组不稳定都和人类癌症的发展有关。
随着研究的深入，我们正在试图解释vonHansemann的设想，即：染色体异常和基因组不稳定是癌症发生的始动因素。
:X射线发现
WilhelmRoentgen发现了X光，第一张X光扫描图片是她妻子的手。
:镭和钋
居里夫妇发现放射性元素镭和钋，在那之后的短短几年之内，镭就已经被用于癌症的治疗。
:肿瘤和染色体受损的细胞
TheodorBoveri提出肿瘤是由那些经历过染色体受损的细胞发展来的并认为正是染色体发生的改变导致这些细胞开始不受控制的分裂。
:首次利用放射性疗法来治疗癌症
S.W.GoldbergandEfimLondon使用镭来治疗了两名患有皮肤癌的病人，结果这两个病人体内的肿瘤被完全根除了。
:免疫监控
免疫系统有惊人的能力来检测出外源物质，而保留自身。PaulEhrlich深信癌细胞中，突变累积和改变的基因扩模式也能使免疫系统像清除炎症物质那样破坏癌细胞，并于年提出免疫系统可以抑制肿瘤的发展。PaulEhrlich提出，免疫系统可以抑制肿瘤的形成，这一理论也被称为免疫监控假说。这个理论推动了相关的研究，来探究借助于免疫系统的力量来对抗癌症。但是试图开展的免疫治疗却没有得到Ehrlich设想的那样成功。在年，RichmondPrehn和JoanMain证实并得出结论肿瘤免疫只对化学致癌物引起的肿瘤起作用，对自发产生的肿瘤却无效。从此，开始了这方面的大量研究。HaroldHewitt及其同事对这些研究做了总结认为自发性肿瘤是非免疫源的。此外，OsiasSutman在年的报道提出在化学致癌物引起的肿瘤中免疫监视有效是不正确的。然而，AlinevanPel和ThierryBoon发现预防接种可以引起肿瘤特异性免疫反应，这使肿瘤免疫的研究得到了重新振作，但是他们没有得到有效的免疫反应。PierrevanderBruggen从技术上得到了突破，并证实肿瘤抗原能激发肿瘤特异性免疫反应。
年，RobertSchreiber重新开始了免疫监视的研究，认为免疫系统对肿瘤细胞产生了一个选择压力或者免疫编辑，造成免疫源的减少最终逃离免疫介导的根除。最近，GeraldWillimsky和ThomasBlankenstein提出在老鼠中散发性肿瘤不是失去了免疫源性，而是产生免疫耐受逃离了免疫根除，但是，和肿瘤生长相关的模式仍旧没有明确。然而，Ehrlich的设想仍旧鼓舞着肿瘤免疫领域的研究，特别是对作为肿瘤治疗中一个有潜力的免疫治疗领域。
：Virusesandcancer病毒与肿瘤Fromhenstoeternity
病毒可以导致癌症，这个观点已经过时了。但是，逆转录病毒的研究使癌症领域得到了许多重要的发现。
PeytonRous公认是该领域之父，他的突破性工作始于年，在一个母鸡上发现了一个梭形细胞肉瘤，并鉴定出了鲁斯肉瘤病毒RSV。当时，他的重要发现并没有得到重视，直到年，在他77岁时，Rous才因该研究获得了诺贝尔奖。年，RobertHuebner和GeorgeTodaro开始了一系列研究，认为多数癌症都是由逆转录病毒基因表达造成的。虽然他们的观点并不完全正确，但是，他们的工作促使了第一个逆转录病毒致癌基因src的鉴定。因此，这些突破性工作为癌症领域的其它发现铺平了道路。
:鸡的癌症
PeytonRous发现一些病毒可以导致鸡患上癌症，这些病毒也被称为劳氏肉瘤病毒。这也同时证明了病毒是可以作为癌症的诱导因子。
：Hormonesandcancer激素与肿瘤
激素可以影响癌症的发生发展，目前被我们普遍接受，然而，从最早观察到激素对一些癌症病人有益到发展起来以内分泌器官为靶的第一种药物，已经经历了一百年。虽然现在我们知道激素可以好几种癌症，但是对雌二醇和乳腺癌关系的研究就产生了很多重要的里程碑。年，AbbieLathrop和LeoLoeb首次提出激素和肿瘤的发生有关，他们对黄体酮和癌症关系的研究具有划时代意义，但是，直到八年之后，EdgarAllen和EdwardDoisy才鉴定出黄体分泌的那种物质是雌二醇。接下来的25年中，AbrahamLilienfeld等人研究了女性生殖系统和乳腺癌的关系，提出雌二醇是一种致癌物。ElwoodJensen于年发现了雌二醇受体（ER），年他的一项研究（肾上腺切除术对人类乳腺癌影响）是该领域的一场大革命，提出抗雌二醇符合物可以作为避孕药，并促进了制药业的发展。MichaelHarper和ArthurWalpole于年研究并详细描述了ICI，46，（它莫酚）等避孕药，但是直到V.CraigJordan的研究才使这些药物被临床采纳。年，BernardFisher及其同事对它莫酚作为乳腺癌外科手术辅助药物的研究才明确了它莫酚可以预防人类乳腺癌的发生。从此，它莫酚作为不同肿瘤类型的选择性用药纷纷展开，这些药物的成功发展是该领域中的第一个里程碑。
:兔子的癌症
KatsusaburoYamagiwaandKoichiIchakawa通过往兔子的皮肤中注射煤焦油而使它们患上癌症，为化学物质可以导致癌症提供了实验证据
:巴氏涂片
GeorgePapanicolaou发现宫颈癌可以通过观察阴道细胞检测出来。这项突破导致了巴氏试验的发展，这项试验可以检测到发育异常的宫颈癌细胞并且在他们变得不可控制之前去除掉。
:治疗乳腺癌乳房切除手术的改良
DavidH.Patey改良了乳房切术手术，使接受了手术的病人看起来不再那么难看。改良后的手术方法最终代替了原来的，成为了治疗乳腺癌的标准疗法。
:美国国家癌症研究所的建立
由罗斯福总统签署，立法建立的美国国家癌症研究所（NCI）。
：Cancerstemcells肿瘤干细胞
虽然肿瘤干细胞的观点到20世纪60年代才得到广泛认可，但是直到20世纪90年代中期才分离出这些细胞。我们对CSC的多数理解都源于造血恶性肿瘤的研究。年，UacobFurth首次提到了CSC，当时，对白血病源于病毒还是细胞存在争议，但是他们首次发明了定量方法来测量克隆潜能。RobertBruce和HugoVanderGaag运用集落形成实验（CFU-S）使CSC的概念明确化。然而，直到年，JohnDick及其同事分离并纯化出了CSC。目前对实体瘤的研究使CSC的观念不再局限于造血恶性肿瘤。实体瘤干细胞的分离使研究者更加坚信癌症治疗的靶不是肿瘤细胞的混合群落，而是少数具有自我更新能力的CSC。目前，我们正在努力阐明CSC的调节机制。
:乳房保留手术与辐射治疗相结合
GeorgeKeynes提出了一种新的治疗方式：在进行乳房保留手术之后再进行辐射疗法。在手术去除肿瘤之后，再把含有镭的长针插入乳房和附近腋窝下的淋巴结中。
：Angiogenesis血管发生
年，GordonIde和他的同事在研究肿瘤周围的血管时发现重量可能会产生一种血管生长刺激物质。年，GlennAlgire等从动力学上对此进行了更深入的研究，发现血供不足的情况下肿瘤不能有效生长，因此，可以通过抑制血供系统来治疗肿瘤。年，MelvinGreenblatt和PhilippeShubik证实Ide提出的血管生长刺激物质确实存在，而且在理论上也能鉴定出来。JudahFolkman等于年从肿瘤萃取液中分离出了肿瘤血管生成因子TAF，并提出如果抑制了TAF的活性可以阻滞恶性肿瘤的生长，这使对该领域的研究热潮再次升起。但是，直到18年以后，NapoleoneFerrara才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因，随后克隆并进行了功能上的研究，而且，他们用封闭性抗体为VEGF刺激肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这些研究，年美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗来治疗转移性结直肠癌。
:激素治疗
CharlesHuggins发现去除睾丸来降低睾丸激素的产生或者注射雌激素可以抑制前列腺癌。这种激素治疗的方式现在已成为治疗前列腺癌症的主流手段。
:抗代谢物
SidneyFarber发现使用抗代谢药物氨喋呤，一种叶酸的衍生物，可以暂时缓解患急性白血病的孩子的症状。抗代谢药物因为在结构上与细胞代谢所必需的重要的化学物质相似，而阻断这些重要的代谢过程，进而导致细胞死亡
:氮芥
美国食品药物监督管理局FDA批准了一种治疗癌症的药物氮芥（二氯甲基二乙胺）。氮芥属于烷化剂，通过化学修饰DNA来杀死细胞。
:吸烟和肺炎
ErnstWynder,EvartsGraham,andRichardDoll鉴定出来吸烟是导致肺癌发生的一个很重要的因素。20世纪的前半个时期，香烟制造业在西方发展迅速，同时男性肺癌的患病率也增长迅速。英国流行病学家RichardDoll和TonyBradfordHill提出多数肺癌都是由吸烟造成的，这个观点目前已被我们广泛接受。接下来，展开了一些肺癌与吸烟关系的病例对照研究，年，Doll和Hill在英国医学杂志上发表文章并得出结论——吸烟是肺癌的一个重要的原因。具有里程碑意义的是他们设计的一个前瞻性研究克服了偏移的影响。当时的研究都认为吸烟与男性肺癌有关，而且比其它因素都重要。在香烟中鉴定处理致癌物以及明确了致癌机制，尽管这些数据无可争辩，但是世界有10亿男性每天都吸烟，但是每年死于肺癌的男性只有1.2百万。
：Two-hithypothesis二次突变假说
20世纪的前半个时期，遗传突变可以导致癌症的观点已经深入人心，病毒能够致癌也广泛接受，并且也开始用遗传模式来解释癌症发生的年龄分布。20世纪50年代和60年代，许多研究运用数学模式进行癌症流行病学研究发现必须到一定的年龄发生的成功突变才会致癌。CarlNordling认为至少需要大约七次突变，年，PeterArmitage和RichardDoll进一步研究认为体细胞两次突变会导致癌症发生。同期，对RB、神经母细胞留和儿童白血病进行了研究。直到年，AlfredKnudson提出了突变打击思想，他在分析同一种类癌症中遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，专门研究了发生双侧和单侧RB的特征，提出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因。我们目前的观点都建立在这些发现之上。我们现在都知道所有的人类癌症都有多种先天和后天的变化，许多这些变化都有可能影响到肿瘤的发生发展
:第一次完全治愈人类实体瘤
RoyHertzandMinChiuLi通过化疗的方法使用甲氨蝶呤治愈了一名患有绒膜癌的患者，这也是医学史上第一个人类实体瘤完全治愈的病例。
:组合化疗
美国国家癌症研究所的研究员EmilFrei,EmilFreireich和JamesHolland还有他们的同事证实了，结合使用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤可以部分或者全面地缓解症状并且延长急性白血病患者的寿命。
:费城染色体(染色体易位)
PeterNowellandDavidHungerford描述了一种在慢性髓细胞性白血病CML病人体内癌细胞中的一种通常很小的染色体。这个染色体也被称为是费城染色体，在95%的患有CML的病人体内都存在着。
在慢性骨髓性白血病病人的癌细胞中鉴定出来的一个小染色体是第一个发现的与癌症相关的遗传缺陷，随后发现它是一个易位的染色体，这促使研究者在其它癌症中鉴定染色体易位，并发现了许多癌基因。年，宾夕反尼亚大学的研究者首次报道了在CML细胞中发现了Ph染色体，科学家一直认为Ph染色体仅导致遗传物质缺失。70年代早期，荧光技术和显带技术加快了细胞遗传学的发展。JanRowley运用这些技术发现Ph染色体是22和9号染色体的易位，随后，在其它类型癌细胞中又发现了许多新的易位。细胞遗传学分析成为白血病和淋巴瘤诊断中对可靠的方法之一。这些染色体重排是怎样导致癌症的？这个问题引起了许多研究者的兴趣，他们通过克隆这些易位的断裂点发现了许多癌基因和抑癌基因。
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