Nature抑制PCSK9增强肿瘤免

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以PD-1/L1免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗在多种癌症治疗中取得了巨大成功，显示出令人鼓舞的应用前景，但是大部分患者对PD-1/L1抗体抑制剂不应答或者很快耐药，无从获益。这促使全球科学研究团队致力于探索新的肿瘤免疫治疗靶点，以开发可用于PD-1/L1抗体不应答或耐药患者的新型免疫治疗药物，或增强PD-1/L1抗体疗效的方案。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9）是胆固醇代谢的关键分子，可与细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,共同转运至溶酶体使后者发生降解,从而无法循环到细胞膜表面再利用。这使血浆中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平因受体缺乏无法降解而水平升高。实验证明PCSK9抗体抑制剂能有效抑制PCSK9的活性起到显著降低血液中低密度胆固醇水平的作用。因此，PCSK9抗体类药物已经成为对他汀类药物不敏感的高胆固醇患者的福音。其中，美国安进公司的伊洛优单抗（英文evolocumab）（商品名瑞白安）以及由美国再生元及赛诺菲公司联合开发的阿利西尤单抗(英文alirocumab)（商品名波立达）已经在中国被批准上市。另外，多家国内制药公司也在积极开发PCSK9的抑制剂。然而，科学界对PCSK9的肿瘤生物学功能知之甚少。

年11月11日，杜克大学医学院Chuan-YuanLi教授课题组与中山大学医学院，上海医院医院的学者合作在Nature在线发表了题为“InhibitionofPCSK9potentiatesimmunecheckpointtherapyforcancer”的工作。研究人员通过一系列肿瘤动物模型，证明了肿瘤细胞内脂质代谢相关分子PCSK9具有肿瘤免疫调节功能，基因敲除或者用特异性中和抗体抑制PCSK9活性，能增强肿瘤免疫治疗效果。本研究发现PCSK9是肿瘤免疫治疗的新靶点，为PCSK9抑制剂应用于肿瘤治疗临床实验提供理论基础。

本研究首先在小鼠黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等肿瘤模型中基因敲除PCSK9，发现PCSK9基因敲除能显著延缓肿瘤在同系小鼠体内生长，并显著性增强抗PD-1免疫检查点抑制剂肿瘤治疗效果。进一步通过流式细胞术、免疫荧光染色、TCR测序等技术分析发现，抑制肿瘤细胞PCSK9活性能增加肿瘤浸润淋巴细胞数量、增强CD8+杀伤性T细胞活性，从而延缓肿瘤生长，并显著性延长多种肿瘤模型小鼠生存时间。利用特异性的PCSK9抗体抑制剂阻断其活性，也显示出与基因敲除类似的抗肿瘤效果。

然而，PCSK9是如何调节肿瘤免疫的呢？研究人员通过系列研究发现，PCSK9能通过与MHC1类分子（MHCclassI）结合、转运到溶酶体从而促进MHC1类分子的降解。因为MHC1类分子介导的抗原递呈是免疫系统，特别是T细胞识别肿瘤细胞抗原的重要机制，PCSK9蛋白的表达因此能而降低T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。因此，研究人员得出结论，抑制肿瘤微环境中PCSK9活性能增加肿瘤细胞表面MHCI分子表达，从而诱导CD8+T细胞杀伤肿瘤。

综上，本研究通过遗传学方法及药理学方法证实了PCSK9的肿瘤免疫调节作用，靶向PCSK9增强PD-1免疫检查点抑制剂抗肿瘤功效。更有意义的是，本研究所使用的PCSK9抗体，包括伊洛优单抗和阿利西优单抗都是临床批准的用于降血脂的药物，具有良好的安全性，因此，本研究为PCSK9抗体快速进入肿瘤免疫治疗临床实验奠定了坚实基础。

本文的共同第一作者为刘新建博士和鲍旭辉博士。刘新建博士于年作为中山大学百人计划入选者从美国杜克大学加盟中山大学医学院，任教授、博士生导师、广东省杰青。实验室主要从事肿瘤治疗应答的基础与转化研究，重点

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