小鼠模型中右旋美托咪定促进乳腺癌肺癌和
右旋美托咪啶是α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静、抗焦虑和镇痛作用，是围手术期常用的麻醉辅助药，可减少阿片类药物及全麻镇静药的用量。考虑到右旋美托咪啶的这些优点，有人推测其在围手术期的应用可改善肿瘤患者预后。已有的研究表明，右旋美托咪啶能够促进细胞存活和增殖，但对是否能促进肿瘤进展缺乏研究。值得注意的是，以往大多数体内研究采用的是长期给予α2-肾上腺素受体激动剂以评估原发肿瘤的生长，而不是研究一次性应用右旋美托咪啶对肿瘤转移的影响——而后者与肿瘤患者的临床用药情况更为相近。
为此，年H.Lavon等在《BritJAnaesth》杂志上发表的《Dexmedetomidinepromotesmetastasisinrodentmodelsofbreast,lung,andcoloncancers》文章或许可给我们以参考。
实验方法
本实验为动物实验，研究中使用F大鼠，C57和BALC小鼠。右旋美托咪啶（α2-肾上腺素受体激动剂），育享宾（α2-肾上腺素受体拮抗剂），苯氧苄胺（α1-肾上腺素受体不可逆拮抗剂）均以缓释剂形式注入实验动物体内，以保持血浆药物浓度稳定。为达到临床相近血浆药物浓度，右旋美托咪啶采用5-10μg/kg/h剂量。实验动物按照不同组别注射不同药物或安慰剂后，根据具体实验需要，建立不同应激模型，给予放射元素标记过的肿瘤细胞，24h后处死实验动物，获取相应组织，评估肿瘤细胞的转移进展（图1）。所采用的肿瘤细胞为MADB（F大鼠腺癌细胞），CT26（BALB/c肠癌细胞），3LL（C57肺癌细胞）。应激模型则分别为开腹手术模型，限制活动模型以及湿笼模型。同时，考虑到右旋美托咪啶有降低体温的不良反应，实验期间采取了保温措施，同时也为保温措施和右旋美托咪啶引起的低体温设置了对照试验。
图1实验步骤
实验结果
1.右旋美托咪啶对大鼠MADB肺肿瘤细胞的影响
右旋美托咪啶剂量依赖性地增加了肿瘤细胞存活量，与安慰剂对照组相比，5μg/kg/h及更高剂量的右旋美托咪啶组肺肿瘤细胞存活量显著增加，且在雌性大鼠中这一作用更为突出。无论是与肿瘤同时，抑或在肿瘤细胞注射前2，6，12h注射右旋美托咪啶，肿瘤细胞存活量均随着右旋美托咪啶剂量增加而显著增加（图2）。
图2.A)右旋美托咪啶剂量依赖性地增加了肺肿瘤存活量。B)雌鼠在肿瘤细胞注射前不同时间点给予右旋美托咪啶(-48,-24,-12,-6，-2和0h)，各组间存在显著差异，组间比较则表明肿瘤注射前0,2,6,及12h注射右旋美托咪啶，肿瘤存活量随着其剂量增加而显著增加，但是24及48h前则无。●表示与安慰剂对照组相比有差异。
当同时给与α2-肾上腺素能受体拮抗剂时，右旋美托咪啶对于MADB肿瘤细胞的影响被阻止。但当给与α1-肾上腺素能受体拮抗剂时，作用无显著改善。而且右旋美托咪啶导致的低温并没有影响这些药物的作用。这说明右旋美托咪啶通过α2-肾上腺素能受体而非α1-肾上腺素能受体影响MADB肺肿瘤细胞存活,而且这种效应并不通过低温机制介导（图3）。
图3.A)雌鼠注射育享宾(a2-肾上腺素受体拮抗剂)或者苯氧苄胺(a1-肾上腺素受体拮抗剂)同时给予或不给予右旋美托咪啶(10μg/kg/h)。各组间存在显著差异。B)正常温度及低温条件下右旋美托咪定均增加了雄鼠的肺肿瘤存活量。▲表示与安慰剂对照组有差异，●表示与安慰剂组有差异。
2.应激干预下右旋美托咪啶对MADB肺肿瘤细胞存活量的影响
无论是否注射右旋美托咪啶，应激组大鼠肺肿瘤细胞存活量均增加。与假设一致，右旋美托咪啶增加无应激组大鼠肺肿瘤细胞存活量。湿笼应激动物模型中，右旋美托咪啶产生与无应激组动物相似的作用，并进一步增加肺肿瘤细胞存活量，甚至超过应激的影响。有趣的是，限制活动应激模型中，右旋美托咪啶与应激影响相互作用，除应激影响外，没有显示有害作用，甚至在一个低剂量组中，降低了有害作用。剖腹手术动物模型中，右旋美托咪啶则没有表现出手术效果以外的危害，表明它与手术操作无相互作用。然而，在较高剂量组中，右旋美托咪啶对手术动物表现出不良影响。经过重复的4次手术模型实验，即使在两种性别小鼠中使用不同剂量的右旋美托咪啶，均没有产生有益效果（图4）。
图4.右旋美托咪啶没有减轻湿笼或手术应激对肺肿瘤细胞存活量的有害影响，但是在低剂量时减轻了限制活动应激的影响。A)湿笼模型：湿笼应激及右旋美托咪啶均增加了肿瘤存活量。B)限制活动模型：尽管限制活动应激增加了肿瘤存活量,但是低剂量的右旋美托咪啶(2.5μg/kg/h)逆转了这种作用。C)右旋美托咪啶从5μg/kg/h的剂量就显著增加了肺肿瘤细胞存活量，但在手术动物模型中，右旋美托咪啶要达到20μg/kg/h才影响肿瘤存活量。且手术因素也增加了肺肿瘤细胞存活量。▲表示与安慰剂对照组有差异。●表示与安慰剂组有差异。
3.其他器官中的肿瘤存活与转移量
大鼠中，与通过尾静脉注射肿瘤细胞相比，颈外动脉给予肿瘤细胞所导致的脑肿瘤细胞存活量显著增多。重要的是，右旋美托咪啶增加了大鼠和小鼠在两种给药途径和所有被检测器官（包括大脑、肺、肝、肾和肌肉）中的肿瘤存活量，而不包括通过尾部静脉接种的大鼠脑肿瘤（图5）。
图5.通过两种不同途径接种肿瘤细胞所建立的动物模型中，右旋美托咪啶增加了所有被检器官中肿瘤存活量。A)颈外动脉给予肿瘤细胞建立大鼠模型，右旋美托咪啶增加了脑、肝、肺、肾和肌肉中MADB肿瘤留存量。B)尾静脉给予肿瘤细胞建立大鼠模型，右旋美托咪啶没有增加脑内MADB肿瘤留存量,但是肺、肾和肌肉内肿瘤留存量增加。C)颈外动脉给予肿瘤细胞建立小鼠模型，通过颈外动脉注射3LL肿瘤细胞，右旋美托咪啶的作用和不同器官均有显著差异。●表示与安慰剂组有差异。
4.BALC/C小鼠CT26肝脏转移，F大鼠MADB肺转移
给予肿瘤细胞前单次注射右旋美托咪啶，3周后两模型中肿瘤转移数量均显著增加。大鼠模型中右旋美托咪啶采用的是高催眠剂量（20μg/kg/h），小鼠模型中则使用亚催眠剂量和高催眠剂量(分别为3和12.5μg/kg/h)（图6）。
图6.给予肿瘤细胞前单次注射右旋美托咪啶，3周后两模型中肿瘤转移数量均显著增加。A)计数45只雄性和53只雌性F大鼠肺组织内肿瘤转移存活量，显示右旋美托咪啶不同剂量间有显著差异，不同性别间无差异。B)计数39只雌性小鼠肝脏内肿瘤转移残余量，显示两种剂量的右旋美托咪啶均显著增加了肝脏内肿瘤转移。●表示与安慰剂对照组有差异。
讨论临床上，肿瘤患者常在手术中或术后第一天使用右旋美托咪啶。因此，右旋美托咪啶对于肿瘤长期预后的作用很大程度上取决于其对于残存肿瘤的直接或间接影响，特别是对已经存在微转移或是已存在于血液循环和淋巴系统中分散的肿瘤细胞的影响。本实验所采用的肿瘤模型，不同于以往研究右旋美托咪啶对于原发肿瘤发展的潜在效应的实验，而是研究应激与残存肿瘤细胞转移进程的关系。除此之外，右旋美托咪啶可影响应激反应以及减少儿茶酚胺释放的作用已广为人知，本实验采用了3种应激模型以检验其作用。
右旋美托咪啶在无应激动物模型中产生剂量依赖性的有害作用；在应激条件下，对于转移发展的作用依赖于应激类型和右旋美托咪啶的使用剂量。限制活动模型中，右旋美托咪啶并没有增加肿瘤转移倾向；湿笼模型中，所有剂量的右旋美托咪啶则均加重了应激的效果。在外科手术模型中应用右旋美托咪啶，也未发现有益效用。甚至在特定的肿瘤模型应用某一使用剂量，又受到某些条件催化时，右旋美托咪啶产生了大于手术效果的持续危害。
为了测试右旋美托咪啶对器官肿瘤存活量的短期影响是否转化为长期效应，本研究在肿瘤细胞给予3周后对两个模型中的肿瘤细胞进行了计数（小鼠CT26肝转移和大鼠MADB肺转移）。右旋美托咪啶增加了两种模型中的转移细胞数，表明肿瘤细胞存在于循环中时单次暴露于右旋美托咪啶的生物学意义，并且支持围手术期短时间暴露于右旋美托咪啶可能对肿瘤长期预后有不良影响的假设。
为进一步检验研究结果普遍性，本实验又使用了另一种同系肿瘤细胞株（3LL，C57肺癌细胞株），并采用不同给药方法，同时也研究了其他器官内的肿瘤存活量，依然得到相似结果。右旋美托咪啶在所有实验模型所有器官中均有不良作用，并且当F大鼠通过颈外动脉接受MADB肿瘤细胞接种时得到相同结果。自然杀伤（NK）细胞在两种模型中都起到限制肺转移的作用，但对脑肿瘤残留和脑转移没有影响。因此，鉴于右旋美托咪啶在所有受试器官中的相似有害作用，可以推断右旋美托咪啶的影响至少不完全依赖器官机制介导。
考虑到在无应激动物模型中，右旋美托咪啶在本实验所有动物模型、器官以及条件下均产生有害效果，因此推测这一过程是通过非肿瘤特异性机制和促转移基因效应等多种机制介导的。值得注意的是，右旋美托咪啶的作用在其注射后即产生，伴随其行为学效应的停止而消失，提示存在快速起效和可逆性机制。其免疫机制可能包括降低可被快速短暂调节的先天性抗肿瘤免疫，特别是自然免疫细胞，它们影响了所有肿瘤模型中肺癌和肝癌的转移。非免疫机制或许包括血管通透性和收缩性改变，上皮粘附分子表达变化，以及毛细血管对循环中肿瘤细胞通透性的增加，所有这些病理生理过程均有报道表明可以被右旋美托咪啶调节，也可影响肿瘤转移扩散。
“论肿道麻”点评Lavon等人的这项研究，通过3种细胞株，3种啮齿类动物，3种应激模型，2种肿瘤细胞接种方式及检测4种器官中肿瘤存活量和转移量近乎全面的评估了右旋美托咪啶对于术后残留肿瘤细胞生物学行为的影响。该研究显示经过低至高剂量右旋美托咪啶预处理的小鼠在接种肿瘤细胞后均导致肿瘤细胞的存活量增加。而在不同应激背景下，尽管不同剂量的右旋美托咪啶所表现出的作用不尽相同，但仍表现出促进肿瘤留存量增加的效应。临床中，肿瘤患者在围术期需要面对多种应激。Lavon等人的临床回顾性研究中分析了例非小细胞肺癌（NSCLC）手术患者数据，其中例在围手术期使用过右旋美托咪啶，统计显示接受中位剂量的右旋美托咪啶（＞μg/名患者）患者术后5年总体生存率较低，研究结果与该动物实验吻合。
近些年来的很多文献表明，右旋美托咪啶可减少儿茶酚胺释放，减轻伤害性感受和疼痛，抑制白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α从而降低炎症反应，所有这些看似都应该降低肿瘤细胞的转移。然而，根据Lavon等人的研究，我们推测，在产生以上这些作用的同时，右旋美托咪啶也通过一些不同的机制产生了有害作用，抑或这些机制和一些仍不为我们知晓的机制相互交错，再加上围手术期众多诱因形成网络效应，共同导致了这一不良结局的发生发展。但本研究中并未揭示右旋美托咪啶所表现出的作用的具体机制，而Cai等人的研究结果则表示在大鼠卵巢癌模型中特定剂量的右旋美托咪啶可通过抑制p38MAPK/NF-κB信号通路增强免疫功能。另一方面，本研究结果表明右旋美托咪啶对肿瘤的影响与其使用剂量关系密切。而临床上，右旋美托咪啶的维持剂量范围从0.2-0.7μg/kg/h，是否更精确的使用剂量范围可以在围术期规避其对肿瘤进展与转移的影响也未可知。尽管本研究所选用的右旋美托咪啶在血浆浓度、行为学和生理学效用上均与临床相似，但不同物种之间的其他生物效应可能不同。所以本实验所得出的结论能否在临床上推而广之，仍值得我们深思。今后仍需要对不同肿瘤类型和其他临床使用的α2-肾上腺素能激动剂进行进一步研究，以期对围术期使用药物和肿瘤进展之间的关系做出更详细的机制解答。
（编译刘溪；审校缪长虹）
原始文献：
1.CaiQH,TangY,FanSH,etal.Invivoeffectsofdexmedetomidineonimmunefunctionandtumorgrowthinratswithovariancancerthroughinhibitingthep38MAPK/NF-κBsignalingpathway.BiomedPharmacotherNov;95:-.
2.FarghalyHS,MahmoudAM,Abdel-SaterKA.Effectofdexmedetomidineandcoldstressinaratmodelofneuropathicpain:Roleofinterleukin-6andtumornecrosisfator-α.EurJPharmacolApr;:-45.
3.BenbenishtyA,Segev-AmzalegN,ShaashuaL,etal.Maintainingunperturbedcerebralbloodflowiskeyinthestudyofbrainmetastasisanditsinteractionswithstressandinflammatoryresponses.BrainBehavImmun;62:-76.
4.CataJP,SinghV,LeeBM,etal.Intraoperativeuseofdexmedetomidineisassociatedwithdecreasedoverallsurvivalafterlungcancersurgery.JAnaesthesiolClinPharmacol;33:-23.
论肿道麻”系列回顾
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13.β受体阻滞剂，肿瘤治疗的新方向？
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18.“生死攸关”的钙离子如何作用于肿瘤细胞？
19.术后镇痛与免疫
20.癌痛治疗的新选择----第四阶梯疗法
21.嗜铬细胞瘤对异丙酚血药浓度的影响
22.趋化因子在肿瘤微环境和肿瘤治疗中重要吗？
23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏
24.术后多模式镇痛之非阿片类镇痛药物和技术
25.标准化管理与精准医疗在围手术期的应用
26.乳腺癌术中椎旁阻滞对术后生存率的影响
27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点？
28.QX-通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛
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30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同
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33.论肿道麻之国庆中秋寄语
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35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍
36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联
37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用
38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响
39.抗肿瘤免疫的代谢重组
40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面
41.脑源性神经营养因子术中变化与老年患者术后谵妄的关系
42.氯胺酮：在细胞和亚细胞机制的最新研究进展及对临床实践的启示
43.诱导前血压与术前评估血压之间的关系
44.确诊结直肠癌后服用NSAIDs还来得及吗？
45.线粒体代谢:肿瘤进展的阴与阳
46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响：一项前瞻性随机临床研究
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48.靶向具有免疫抑制作用的腺苷治疗肿瘤
49.围术期事件对肿瘤术后复发风险的影响
50.外泌体在肿瘤转移中的作用
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