胆汁酸与消化道肿瘤
胆汁酸与消化道肿瘤
王邦茂(医院)
中华消化杂志,
,36(06):-.DOI:10./cma.j.issn.-..06.
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胆汁酸是消化液的重要组分，在脂肪代谢过程中起重要作用。初级胆汁酸由肝细胞合成，包括胆酸和鹅脱氧胆酸，两者分别与甘氨酸或牛磺酸结合形成结合型初级胆汁酸，后者于末端回肠和结肠中脱去甘氨酸和牛磺酸，大部分回吸收入血，未被吸收的部分在肠道细菌作用下形成次级胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸和微量熊去氧胆酸，部分次级胆汁酸可通过肠肝循环重吸收。该过程参与一系列营养物质的消化和吸收，并影响肠道菌群的生长和繁殖。胆汁酸反流入上消化道，在肠道内代谢紊乱，以及在胆管内淤积均可参与消化道肿瘤的发生与发展，须引起高度重视。
一、胆汁反流与上消化道肿瘤
Barrtt食管是食管腺癌的重要癌前病变，一般认为其发生主要与酸反流有关，而与胆汁反流的关系仍未受到重视。虽然关于胃食管内胆汁反流的发生率尚无确切数据，但国内外的研究均发现约70%的反流性食管炎患者有单纯或混合性胆汁反流，而Barrtt食管患者的胆汁反流发生率则更高[1]。按中国人反流性食管炎发生率在1.92%左右[2]推算，我国成人食管内胆汁反流的患者数应在万以上。而临床回顾性研究亦发现，Barrtt食管的发生与胆囊结石和食管裂孔疝导致的胆汁反流和胃食管反流有关。较多的动物实验已证实，食管长期暴露于高浓度胆汁酸易诱发Barrtt食管甚至食管腺癌[3]。
关于胃癌的发生，目前普遍认为H.pylori感染是最重要的因素。然而，流行病学研究显示，部分胃癌患者并无H.pylori感染，已有一些报道指出根除H.pylori不能阻止胃癌的发生、发展，也不能减少胃癌的发生率[4]，且已有较多证据证明胆汁反流与胃癌密切相关。虽然关于胆汁反流与胃癌的关系尚缺乏确切的流行病学资料，但长期以来大量文献均证实毕Ⅱ式胃大部切除术后残胃癌发病率远高于毕Ⅰ式，说明胆汁反流量大的术式易诱导胃黏膜癌变。大量的动物实验均证实胆汁酸可以增加胃黏膜肠化生的风险，且后者是胃癌重要的癌前病变。本课题组研究发现，脱氧胆酸可刺激健康人胃上皮细胞增殖，也可通过激活法尼醇X受体信号通路和增加肠化生的基因如尾侧型同源转录因子2(caudaltyphomoboxtranscriptionfactor2，Cdx2)和黏蛋白2的表达，促进肠化生甚至胃癌的发生[5]。
胆汁反流导致食管腺癌和胃癌的机制包括：①牛磺胆酸和甘氨胆酸可通过破坏紧密连接复合体，溶解食管黏膜细胞膜，破坏黏膜屏障，进一步诱导Barrtt食管甚至食管腺癌发生。本课题组利用人支气管上皮细胞建立类似食管的复层鳞状上皮模型，将气液平面暴露于有或无胆汁酸的酸性溶液中，在pH值为3和6时，牛磺胆酸、甘氨胆酸或二者混合液均可增加细胞通透性，破坏紧密连接蛋白，进而破坏黏膜屏障[6]。②胆盐与胃酸结合可增强酸性水解酶的活力，破坏溶酶体膜，溶解脂蛋白而破坏消化道黏膜，促使H＋逆向弥散增加，进入黏膜和黏膜下层，刺激肥大细胞释放组胺，后者又刺激分泌胃酸和胃蛋白酶，最终导致食管和胃黏膜炎性反应、糜烂甚至癌变。③胆汁中碱性物质的反流，导致肠胃菌群移位，胃内细菌大量繁殖，将反流入胃的结合型胆汁酸分解成次级胆汁酸和游离型胆汁酸，直接损伤胃黏膜并促进细菌催化合成的亚硝酸盐和N-亚硝基化合物等致癌物的吸收，诱发胃黏膜癌变。④胆汁酸可影响癌组织中蛋白激酶C同工酶的表达，蛋白激酶C普遍存在于细胞中并参与蛋白通路信号转导，因而推测胆汁酸可通过影响细胞内的信号转导而促进胃癌的发生。⑤胆汁酸可经多种途径诱导Cdx2的表达，而其表达在食管腺癌和胃癌发生中起重要作用。如通过NF-κB在Cdx2近端启动子的结合位点介导其表达增加；脱氧胆酸抑制表皮生长因子受体(pithlialgrowthfactorrcptor，EGFR)磷酸化和原癌基因Akt，激活NF-κB-Cdx2轴，从而促进Cdx2表达；抑制Notch信号途径，使Notch下游转录因子Hath1和Cdx2表达增加；增加Cdx2启动子活性，促进转录因子与Cdx2启动子结合。
二、胆汁酸代谢异常与结直肠癌
流行病学资料显示，近几年结直肠癌发病率呈升高趋势，高脂饮食和胆囊疾病是其发病的高危因素，两者均可增加肠腔内次级胆汁酸，特别是脱氧胆酸的含量，而脱氧胆酸在结直肠癌的演进过程中起重要作用。临床研究发现健康人血清和粪便中的脱氧胆酸含量低于结直肠癌或腺瘤患者。本课题组研究也发现脱氧胆酸具有致癌作用，用含0.2%脱氧胆酸的饮用水喂养Apcmin/＋小鼠，结果发现脱氧胆酸可明显增加小鼠肠道腺瘤总数和腺瘤癌变率[7]。用1,2-二甲肼和葡聚糖硫酸钠处理，再用含0.3%的脱氧胆酸喂养20周的动物模型研究发现结肠肿瘤明显增多，体积显著增大；用氧化偶氮甲烷诱导大鼠肿瘤模型进行实验，发现脱氧胆酸亦可增加结肠肿瘤的发生率[8]。
胆汁酸代谢异常导致结直肠癌的机制包括：①胆囊病变致其贮存胆汁功能受损，肠道内次级胆汁酸浓度和疏水性增加，通过被动扩散进入结肠上皮细胞，参与细胞增殖和凋亡，促进结直肠癌的发生。②肠上皮细胞持续暴露在高浓度的次级胆汁酸中，可诱导活性氧簇和活性氮簇的产生，通过氧化应激引起肠上皮细胞DNA损伤，破坏基因组稳定性，使基因突变增加；高浓度的石胆酸也可以诱导DNA链的破坏，抑制DNA修复酶；脱氧胆酸诱导的DNA氧化损伤的缺陷修复会增加结直肠癌发生的危险。③次级胆汁酸可激活EGFR和Wnt等细胞信号通路，增加结直肠癌发生风险[8]。④胆汁酸代谢异常导致肠道微生态失衡，后者可经多种途径增加结肠癌患病风险。肠道微生态变化引起炎性反应，若炎性反应持续存在，则可能导致肿瘤发生。肠道微生态系统组成和代谢产物不同，可通过参与调控肠上皮细胞增殖与分化，发挥促进肿瘤形成的作用[9]。
三、胆汁酸代谢异常与胆管癌
原发性硬化性胆管炎、胆道结石、肝炎病毒感染等均是胆管癌的高危因素，但胆汁淤积在胆管癌的发生、发展过程中亦有非常重要的作用。有研究报道结合胆汁酸可促进小鼠胆管上皮细胞增殖，Rich等[10]发现野生型小鼠行胆总管结扎术或胆汁酸喂养后，易引发胆管癌，而TGR5(在胆管和胆囊上皮细胞中表达的G蛋白耦联受体，是胆汁酸促进胆管上皮细胞增殖的重要介质)敲除小鼠胆管癌发生率下降，提示胆管癌的发生与胆汁酸淤积有关。
其发病机制可能为：①胆汁酸代谢异常导致胆管内胆汁酸淤积，次级胆汁酸浓度增高，诱发胆管上皮损伤、修复和增生，而胆管上皮不典型增生最终可以转化为胆管癌。②持续性炎性反应可通过损伤DNA，激活原癌基因，抑制抑癌基因，促进体细胞突变积累，从而产生致癌作用。
参考文献（略）
- 上一篇文章： 结肠癌外泌体使结肠MSC肿瘤化
- 下一篇文章： 三位肿瘤院士总结了10条不得癌的建议，都
